氟哌噻噸美利曲辛片聯合舒肝解郁膠囊治療難治性胃食管反流的效果

賈 沐, 甘曉露

(1. 河南省信陽市食品安全監督所, 河南 信陽, 464000; 2. 河南省信陽市職業技術學院, 河南 信陽, 464000)

胃食管反流(GERD)是胃食管腔過度接觸或暴露于胃液，導致胃食管反流和食管黏膜損傷的常見消化內科疾病，患者以胃灼熱、反酸、吞咽疼痛、吞咽困難等為主要表現。GERD不僅直接損害消化系統，引起食管狹窄、出血等并發癥，還易累及呼吸系統，嚴重影響患者日常工作學習和生活質量[1]。臨床中大部分GERD患者經過質子泵抑制劑(PPIs)標準治療后胃食管反流病癥狀得到顯著緩解甚至完全緩解，但仍有約30%的患者癥狀改善欠缺滿意，病程遷延不愈，即難治性GERD, 臨床對此類患者多采用PPI優化方案治療[2-3]。2016年《亞太地區胃食管反流病的處理共識》也明確了難治性GERD的定義，指標準劑量PPI持續治療8周后癥狀未顯著改善(癥狀積分下降<50%), 還指出GERD尤其是難治性GERD是一種由多種復雜因素所致的身心疾病，與負性心理、精神狀態緊密相關[4]。本研究共選取90例難治性GERD患者開展隨機對照分組試驗，旨在探討常規PPI優化方案治療基礎上，基于精神心理藥物調節角度應用氟哌噻噸美利曲辛片聯合舒肝解郁膠囊治療的效果和安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

90例難治性GERD患者均于2017年2月—2018年8月來本院消化內科接受相關診療，納入標準: 入院后經過癥狀檢查、病史詢問、食管pH值檢測、酸誘發試驗和內鏡檢查等，均符合2014年中華醫學會消化病學分會發布“2014年中國胃食管反流病專家共識意見”的GERD診斷標準[5]; 均接受過PPIs標準治療8周，但胃灼熱、反酸、吞咽疼痛、吞咽困難等臨床癥狀改善不顯著(癥狀積分下降<50%); 有焦慮、抑郁表現，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)≥8分或漢密爾頓焦慮量表(HAMA)≥7分; 患者年齡18～75周歲，精神意識清醒，具備基本的聽、說、讀、寫和溝通表達能力，知曉本研究設計、研究流程以及收益風險等，并簽署知情同意書。排除標準: 哺乳、妊娠期婦女; 入組前服用過精神類藥物; 嚴重的精神心理疾病者(癡呆、癲癇、精神分裂、人格障礙、自殺自殘傾向、幻聽幻覺等); 內鏡檢查提示胃腸道惡性病變或合并心、肝、腎等器質性病變; 對本研究所有藥物有嚴重過敏禁忌史。剔除標準: 研究期間未遵醫囑接受治療或私自接受其他相關治療; 治療依從性較差，難以配合研究者; 中途主動退出或失訪，或出現其他意外被迫中斷研究者。

采用隨機數表法將納入的90例難治性GERD患者分為對照組和研究組, 每組45例。對照組男27例，女18例; 年齡23～74歲，平均年齡(49.74±8.94)歲; 主訴病程6～71個月，平均病程(24.16±7.30)月; 受教育水平: 小學及以下9例，初中至高中15例，大專至本科13例，本科以上8例。研究組男25例，女20例; 年齡22～75歲，平均年齡(50.27±9.08)歲; 主訴病程9～65個月，平均病程(23.82±7.25)個月; 小學及以下8例，初中至高中17例，大專至本科12例，本科以上8例。2組難治性GERD患者在性別、年齡、主訴病程和受教育水平方面無顯著差異(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 藥物療法: 對照組給予PPIs優化方案治療，包括口服蘭索拉唑膠囊(南國春，湖北華世通潛龍藥業有限公司，國藥準字H20066197)治療, 30 mg/次并酌情增加劑量，每天早晚2次飯前服用; 口服消化道促動力劑枸櫞酸莫沙必利(快力，魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H19990317), 5 mg/次，每天早、中、晚3次飯前服用。研究組在上述基礎上給予氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新，丹麥靈北制藥有限公司，國藥準字H20130126)聯合舒肝解郁膠囊(康弘，成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字Z20080580)治療，黛力新1片/次，早晨、中午飯后服用，康弘2粒/次, 2次/d, 每天早、晚飯后服用。2組均持續治療12周，服藥謹遵醫囑，積極處理不良反應等。

1.2.2 日常護理和隨訪: 2組治療期間均接受相同日常護理指導，包括穿寬松衣褲、肥胖者需減肥、飯后適當活動、保持心情愉悅、合理安排飲食等，戒煙戒酒，切忌大動肝火，吃過油、熱、冷等刺激性食物等。2組治療期間均通過電話、來院檢查、微信或QQ等方式保持隨訪。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療6、12周時觀察如下指標。采用消化內科常用的反流性疾病問卷(RDQ)評估2組胃食管反流病癥狀評分情況, RDQ問卷主要根據燒心感、胸骨后疼痛、反酸和反食4項主要癥狀的發作頻率、發作程度來計分。發作頻率: 1周內癥狀未出現、癥狀出現<1 d、1 d、2～3 d、4～5 d、6～7 d者依次賦分0、1、2、3、4、5分; 發作程度: 癥狀不顯著，在提醒下才發現計1分; 癥狀察覺顯著，已影響正常生活，需偶爾服藥計3分; 癥狀非常顯著，嚴重影響日常生活且需長期維持服藥計5分。若患者發作程度1～3分則計2分, 4～5分則計4分。2項得分相加即為總分，得分越高表示胃食管反流病癥狀越嚴重，反之愈輕。采用HAMD、HAMA評價2組抑郁、焦慮精神狀態。HAMD量表采用1960年編制的24項版本，總分<8分為正常, 8～20分為可能有抑郁癥, >20～35分為肯定有抑郁癥, >35分為嚴重抑郁癥。HAMA量表包括14個項目。其中<7分為正常, 7～14分為可能有焦慮癥, >14～21分為肯定有焦慮癥, >21～29分為有顯著焦慮, >29分為嚴重焦慮。根據癥狀評分下降率評估療效。痊愈: 胃食管反流病癥狀消失, RDQ評分下降率≥95%; 顯效: 胃食管反流病癥狀基本消失或顯著改善, RDQ評分下降率70%～<95%; 有效: 胃食管反流病癥狀有可見改善, DQ評分下降率30%～<70%; 無效: 未達到上述療效標準。治療總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。評估2組治療安全性。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 研究情況

2組治療期間服藥依從性較好，截至治療12周末，對照組無中途退出或剔除病例，研究組有1例因外出打工中斷研究，予以剔除。

2.2 2組不同時點胃食管反流病癥狀RDQ評分比較

2組RDQ評分均呈逐漸下降趨勢，治療6周、12周時RDQ評分均低于本組治療前，差異有統計學意義(P<0.05); 2組治療前RDQ評分比較無顯著差異(P>0.05), 研究組治療6、12周時RDQ評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組胃食管反流病癥狀RDQ評分比較 分

RDQ: 反流性疾病問卷評分。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 2組不同時點精神狀態HAMD、HAMA評分比較

2組HAMD、HAMA評分也呈逐漸下降趨勢, 2組治療6周、治療12周時HAMD、HAMA評分顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。研究組治療6、12周時HAMD、HAMA評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組不同時點精神狀態HAMD、HAMA評分比較 分

HAMD: 漢密爾頓抑郁量表; HAMA: 漢密爾頓焦慮量表。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.4 2組治療效果評估比較

研究組有2例治療無效，治療總有效率為95.45%(42/44), 高于對照組的80.00%(36/45), 差異有統計學意義(P<0.05)。 見表3。

表3 2組治療效果評估比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

2.5 2組治療安全性比較

2組治療均出現少量口干、失眠等癥狀，因癥狀較輕，患者均可耐受，且于3 d內自行緩解，不影響持續服用治療，治療期末來院行血尿常規，肝、腎功能和心電圖檢查等均無異常改變。

3 討 論

難治性GERD患者在消化內科門診中并不少見，臨床治療相對困難，且尚無特效療法。PPI優化方案治療是治療難治性GERD的主要非手術方法[6]。本研究中對照組PPI藥物種類更換為蘭索拉唑膠囊，并由醫師酌情考慮增加劑量。臨床中有部分難治性GERD患者經PPI優化方案治療后癥狀得到積極改善，但效果欠佳，目前并無研究和相關依據表明增加PPIs劑量能增益療效，且安全性尚不明確。隨著醫學對GERD病機認識水平的不斷深入，發現難治性GERD不僅可能和夜間酸突破現象(NAB)、食管高敏感、下食管括約肌運動障礙、PPI抑制不充分、藥物依從性差、合并疾病等因素有關，還與精神心理因素有關，調節精神心理藥物在GERD治療中也日益受到重視[7-8]。臨床實際中絕大多數難治性GERD患者存在不同程度的焦慮、抑郁，且焦慮、抑郁越嚴重，胃食管反流病癥狀發作頻率越高，發作程度也越顯著，但其具體影響機制尚未完全明確[9]。有多因素Logisitc報道[10]指出，焦慮、抑郁、幽門螺桿菌(Hp)感染均是兒童功能性消化不良的獨立危險因素。同時功能性消化不良、慢性胃炎和胃癌等消化系統疾病患者也多存在焦慮、抑郁精神狀態，提示抗焦慮抑郁藥物可能對難治性GERD患者病情轉歸具有潛在作用。

氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新)是一種強效的抗焦慮抑郁藥物，包含0.5 mg氟哌噻噸和10 mg美利曲辛。氟哌噻噸作為一種噻噸類神經阻滯劑，小劑量(<3 mg)即可產生抗焦慮和抗抑郁作用，美利曲辛是一種三環類雙相抗抑郁劑，低劑量應用時能產生神經興奮特性作用[11]。兩種成分制成的合劑通過調節中樞神經系統功能，能快速控制甚至消除焦慮、抑郁，而且和常規三環類抗抑郁藥(TCAs)、5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)以及5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)相比，具有見效快、不良反應少、抗焦慮抑郁作用顯著等優點[12]。舒肝解郁膠囊是一種以貫葉金絲桃、刺五加為主要成分的中藥制劑，具有舒肝解郁，健脾安神的功效，尤其適合輕中度單相抑郁癥的治療，對精神性因素失眠、情緒低落等癥狀有良好緩解效果，其抗焦慮抑郁作用可能和抑制中樞神經的神經遞質(如多巴胺、去甲腎上腺素)再攝取、升高突觸間隙的單胺遞質濃度等有關[13～14]。

本研究顯示, 2組治療后胃食管反流病癥狀，焦慮、抑郁精神狀態均得到積極緩解，但研究組治療6、12周時RDQ評分、HAMD、HAMA評分均顯著低于對照組，和研究[15]結論相吻合。說明和單獨PPI優化方案治療難治性GERD相比，加用氟哌噻噸美利曲辛片聯合舒肝解郁膠囊治療能進一步緩解患者臨床癥狀，幫助消除焦慮、抑郁的負性精神狀態。研究組治療總有效率為95.45%(42/44), 顯著高于對照組的80.00%(36/45)。此外，2組也均未出現顯著嚴重不良反應，說明加用氟哌噻噸美利曲辛片聯合舒肝解郁膠囊治療不僅能增益臨床療效，而且聯合用藥并不增加不良反應，安全性較好。

本研究存在研究樣本量偏少、未能比較不同類型GERD的療效差異以及缺乏遠期隨訪復發數據等不足，在后續研究中需進一步探討。但總的來說，氟哌噻噸美利曲辛片聯合舒肝解郁膠囊治療難治性GERD是可行的，是一種療效可靠、安全性高的治療方案。