貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案治療轉移性直腸癌的臨床療效及不良反應

王秀清，詹志翔，廖凌峰

信陽市中心醫院腫瘤內科，河南信陽464000

研究報道，近年來直腸癌的發病率呈上升趨勢，在合并相關家族性高危因素的群體中，直腸癌的發病率可進一步升高[1-2]。靜脈化療在改善轉移性直腸癌患者的生存質量、延長患者的總生存時間方面發揮重要作用。伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案能夠促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞紡錘體形成，改善患者的高腫瘤負荷狀態。但長期的臨床隨訪觀察發現，單純采用FOLFIRI方案化療后，轉移性直腸癌患者的無瘤生存時間仍較短，疾病緩解率仍較低[3]。貝伐珠單抗能夠通過促進血管內皮細胞凋亡，抑制腫瘤新生血管形成，進而促進腫瘤細胞壞死和凋亡。本研究探討了貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案治療轉移性直腸癌的臨床療效及不良反應，旨在為轉移性直腸癌治療方案的制訂提供依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年3月至2018年6月于信陽市中心醫院擬實施化療的94例轉移性直腸癌患者。納入標準：①直腸癌的診斷參考《直腸癌規范化診療指南（試行）》[4]中的相關標準；②年齡≤79歲；③經影像學和病理學檢查確診為直腸癌，且發生遠處轉移；④預計生存時間＞3個月。排除標準：①合并嚴重的心腦血管疾病；②合并精神疾病、認知功能障礙；③合并內分泌系統疾病；④長期使用免疫抑制劑或糖皮質激素；⑤中途退出研究。依據隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組47例。觀察組中，男25例，女22例；年齡52～77歲，平均（63.0±6.3）歲；1處遠處轉移33例，2處及以上遠處轉移14例；肝轉移26例，肺轉移12例，盆腔轉移14例，其他部位轉移9例；病理類型：腺癌42例，黏液腺癌5例。對照組中，男27例，女20例；年齡49～78歲，平均（64.1±7.0）歲；1處遠處轉移36例，2處及以上遠處轉移11例；肝轉移24例，肺轉移14例，盆腔轉移13例，其他部位轉移7例；病理類型：腺癌40例，黏液腺癌7例。兩組患者的性別、年齡、遠處轉移分布情況、病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者采用FOLFIRI方案化療：伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注90 min，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈注射，第1天。14天為1個周期，連續化療4個周期。觀察組患者在對照組的基礎上聯合使用貝伐珠單抗，1 mg/kg貝伐珠單抗加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，每次30～60 min，每2周1次，連續使用4個周期。

1.3 檢測方法及觀察指標

采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測治療前后兩組患者的血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平。比較兩組患者的臨床療效及不良反應發生情況。療效評估參考實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[5]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%根據通用不良事件術語標準（common terminology criteria adverse event，CTCAE）[6]對不良反應進行分級：0級，無不良反應；1級，輕度不良反應；2級，中度不良反應；3級，重度不良反應；4級，非常嚴重的不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為53.19%（25/47），高于對照組的31.91%（15/47），差異有統計學意義（χ2=4.352，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 血清學指標的比較

治療前，觀察組和對照組患者的血清VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的血清 VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清學指標的比較（± s）

表2 治療前后兩組患者血清學指標的比較（± s）

注：*與對照組比較，P＜0.01

指標VEGF（pg/ml）COX-2（ng/L）MMP2（mg/L）MMP9（mg/L）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=47）433.8±54.1 309.2±30.6*726.7±133.0 352.8±94.3*274.6±43.0 203.8±24.6*308.1±47.3 198.2±28.6*對照組（n=47）426.4±58.3 340.1±41.3 711.8±152.7 428.5±110.2 267.2±49.5 228.1±31.7 302.6±50.8 242.7±34.1

2.3 不良反應的比較

治療過程中，觀察組和對照組患者骨髓抑制、胃腸道反應、脫發、周圍神經炎、肝功能不全、腎功能不全的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療過程中的不良反應發生情況[ n（%）*]

3 討論

長期的高蛋白飲食、吸煙或家族性腸道息肉均能夠促進直腸癌的發生，其中轉移性直腸癌的發病率逐年上升。長期的臨床觀察發現，轉移性直腸癌患者的中位生存時間不足28個月，治療后3年和5年內的病死率仍較高[7-8]。靜脈化療可在改善轉移性直腸癌患者高腫瘤負荷方面發揮作用，可通過降低腫瘤病灶擴散及轉移的風險，提高直腸癌患者的治療效果。有研究發現，單純采用FOLFIRI方案化療后，轉移性直腸癌患者的部分緩解率和完全緩解率仍較低，患者的5年生存率并無明顯改善[9]。本研究通過分析貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案治療轉移性直腸癌的臨床效果，旨在為臨床中轉移性直腸癌治療方案的制訂提供一定的參考依據。

貝伐珠單抗是血管內皮細胞受體拮抗劑，能夠促進腫瘤新生血管的萎縮和閉合，進而促進腫瘤細胞的凋亡和壞死。貝伐珠單抗還能夠影響腫瘤細胞核DNA的擴增速度，降低腫瘤細胞紡錘體的分裂速度，拮抗腫瘤細胞的復制和擴散[10]。焦婉等[11]探討了貝伐珠單抗輔助不同化療方案治療直腸癌的臨床效果，結果發現，貝伐珠單抗聯合化療可明顯延長直腸癌患者的總體生存時間，表明貝伐珠單抗能夠改善直腸癌患者的化療效果。

本研究結果顯示，采用貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案治療的轉移性直腸癌患者（觀察組）的總有效率高于采用單純FOLFIRI方案治療的患者（對照組），差異有統計學意義（P＜0.05）。提示貝伐珠單抗能夠進一步提高直腸癌的近期化療效果，這主要是由于貝伐珠單抗能夠阻斷VEGF與血管內皮細胞受體結合，降低腫瘤血管內皮細胞的損傷修復能力，促進腫瘤血管的萎縮。張秦等[12]研究發現，貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑＋5-氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣（FOLFOX4）組患者的客觀有效率和疾病控制率均高于FOLFOX4組，差異均有統計學意義（P＜0.05），與本研究結果一致。VEGF、COX-2、MMP2、MMP9是直腸癌的非特異性腫瘤標志物，其表達水平升高與腫瘤細胞的擴散轉移或腫瘤復發密切相關。本研究結果顯示，治療前，觀察組和對照組患者的血清VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的血清 VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示貝伐珠單抗能夠降低相關腫瘤標志物的表達水平，分析其可能的原因[13-15]：①貝伐珠單抗能夠延長腫瘤細胞的缺血時間，增加對腫瘤細胞膜及細胞器結構的破壞程度，減少腫瘤標志物的釋放；②貝伐珠單抗能夠提高腫瘤細胞的氧化應激性損傷程度，降低腫瘤細胞的核DNA分裂速度，減少腫瘤細胞增殖過程中腫瘤標志物的釋放。本研究結果還顯示，治療過程中，觀察組和對照組患者骨髓抑制、胃腸道反應、脫發、周圍神經炎、肝功能不全、腎功能不全的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），提示貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案治療具有一定的安全性。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案可以改善轉移性直腸癌患者的臨床療效，降低腫瘤標志物水平，且安全可靠。