厄貝沙坦聯合葉酸治療中老年高血壓腎病的臨床療效觀察

高血壓腎病由原發性高血壓長期對腎臟造成的慢性損傷所引起，是中老年人群中最為常見的疾病之一[1]。中老年高血壓病人因常并發冠心病、腦卒中、充血性心力衰竭以及腎衰竭等多種并發癥，常可致病人死亡，嚴重危及病人生命[2]。研究表明，原發性高血壓病人因動脈長期出現持續高壓，造成腎小球和腎小管的慢性損傷，并最終導致高血壓腎病，表現為夜尿增多、尿濃縮功能減退、蛋白尿、血尿及管型尿等一系列癥狀，并最終可致腎衰竭。高血壓腎病目前在臨床上以藥物治療為主，臨床上多傾向于聯合用藥方案[3-4]。目前，血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑等鎮痛是治療高血壓腎病的主要藥物，同時研究也表明，病人體內血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高可能由體內葉酸水平下降所引起，而Hcy的升高，可損傷血管內皮細胞，促進血管平滑肌增生，從而進一步加重對腎臟的損傷。因而，近年來葉酸也多用于高血壓腎病病人臨床治療[5-6]。厄貝沙坦對于高血壓腎病病人的療效已經文獻報道[7]所證實。為進一步明確厄貝沙坦聯合葉酸治療中老年高血壓腎病的療效，我院2015年1月—2016年1月對住院及門診收治的85例老年高血壓腎病病人，使用厄貝沙坦聯合葉酸治療，取得了滿意療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年1月我院住院及門診確診為高血壓腎病的病人85例。入選標準：年齡≥45歲，病人按世界衛生組織(WHO)/國際高血壓聯盟(ISH)標準均明確診斷為原發性高血壓(基線血壓達到Ⅰ級、Ⅱ級)，同時伴有蛋白尿或輕中度腎衰竭，估計腎小球隊濾過率(estimated glonmeruar filtration rate，eGFR)30～60 mL/min；排除標準：繼發性高血壓，伴發性糖尿病，腫瘤及心、肝、腦等系統性疾病病人。將85例病人隨機分為治療組和對照組。治療組45例，男21例，女24例；年齡(71.24±4.37)歲；病程4～20年。對照組40例，男18例，女22例；年齡(72.09±4.87)歲；病程3～20年。兩組病人在年齡、性別、病程等一般資料方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會同意批準，所有病人均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組口服厄貝沙坦片(石家莊以嶺藥業生產，國家批準文件號：120520，規格：每片75 mg)150 mg，治療初始劑量應為150 mg，每日1次，并增量至300 mg，每日1次，療程為12周。治療組在對照組基礎上加服葉酸片(江蘇亞邦愛普森藥業生產，國家批準文號：H32023288)，每次5～10 mg，每日2次，療程為12周。

1.3 觀察指標 所有病人于治療前及治療第12周后分別測量病人坐位的舒張壓(distolic blood pressure，DBP)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)。分別測量給藥前、給藥后12周血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine blood pressure，Cr)、Hcy水平；并測定尿蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAE)，血漿胱抑素C(cysteine protease inhibitors，Cys C)、維生素B12濃度，血清葉酸濃度等。

1.4 療效判定標準 完全緩解：尿蛋白定量經多次測定≤0.2 g/24 h，腎功能恢復正常，腎病縮合征(尿蛋白定量>3.0 g/24 h，水腫和高血壓)完全解除；顯著緩解：尿蛋白定量經多次測定<1.0 g/24 h，腎功能完全好轉或接近好轉；部分緩解：尿蛋白定量經多次測定部分減輕，且<3.0 g/24 h，腎功能有所緩解；無效：尿蛋白定量測定結果無變化或變化不明顯，典型腎病綜合征仍存在，腎功能未見好轉。總有效=完全緩解+顯著緩解+部分緩解。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為88.89%，對照組總有效率為72.50%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，P<0.05

2.2 兩組治療前后血壓比較 兩組治療前SBP、DBP比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組病人SBP、DBP均低于治療前，且治療組SBP、DBP均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血壓變化(±s) mmHg

注：1 mmHg=0.133 kPa；與同組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組治療前后血漿BUN和Cr比較 兩組治療前血BUN和Cr比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組病人血漿BUN和Cr水平均明顯低于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療組治療后血BUN和Cr水平改善較對照組更為顯著，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血BUN和Cr變化(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組治療前后Hcy、葉酸、維生素B12的濃度比較 兩組治療前Hcy、葉酸、維生素B12濃度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后Hcy濃度明顯低于治療前，葉酸、維生素B12濃度明顯高于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組較對照組變化更為顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后Hcy、葉酸、維生素B12的濃度比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.5 兩組治療前后UAE、eGFR、Cys C濃度比較 兩組治療前UAE、eGFR、Cys C濃度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，治療組病人UAE、Cys C濃度較治療前及對照組顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組eGFR較治療前及對照組均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后UAE、eGFR、Cys C比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.6 不良反應 治療組3例出現輕微疲勞、惡心及皮疹等不良反應，對照組4例出現頭暈、疲勞、腹瀉及體位性低血壓等輕微不良反應，但均未影響治療。

3 討 論

高血壓腎病主要由原發性高血壓對腎臟的長期慢性損傷所引起，在臨床上常呈漸進性發展，一旦損傷超過病人腎臟代償能力后，繼而帶來夜尿增多、蛋白尿、血尿等臨床癥狀，可最終導致腎衰竭，嚴重危及病人生命[8-9]。因此，高血壓腎病病人如得不到及時有效的診治，常可導致疾病的進一步惡化。研究表明，高血壓腎病發病機制以腎小球血流動力學異常為主，由原發性高血壓對腎臟的長期慢性損傷病情漸進性進展[10]，此外，病人并發的炎癥反應、血管內皮功能受損、血管平滑肌增殖、局部氧化應激反應、腎素-血管緊張素系統(RAS)激活、腎小球系膜細胞增殖等，也是導致高血壓腎病的重要因素。病人長期高血壓可致腎小球動脈出現粥樣硬化，繼而引起血管壁增厚、血管腔內狹窄、腎血流和灌注嚴重不足，造成腎實質缺血性損害，最終引發高血壓腎病。目前，高血壓腎病病人主要以藥物治療為主，其中血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑等均為目前治療高血壓腎病的主要藥物。由于高血壓腎病受多種因素影響，近年來，臨床上多數學者傾向于聯合用藥治療。

有研究表明，多種血管活性物質對高血壓腎病具有重要影響，而血管緊張素Ⅱ為其中主要的血管活性物質之一[11-12]。文獻報道顯示，病人血漿血管緊張素Ⅱ水平與病人UKER呈明顯正相關[13]。而血管緊張素Ⅱ可能在高血壓腎病的病理改變中具有重要作用，血管緊張素Ⅱ為腎素-血管緊張素系統主要的血管活性物質，因其具有強烈的收縮作用，病人血漿血管緊張素Ⅱ水平升高致腎臟血流動力學異常，引起腎小球毛細血管內壓增高，進而引起尿蛋白排泄增高。厄貝沙坦是一種新型強效AT1受體拮抗劑，藥物血流動力學及動物實驗均表明[14-15]，厄貝沙坦對由AT1介導的血管緊張素Ⅱ活性均具有明顯阻斷作用。該藥對囊內壓能起到降低作用，從而可引起腎小球小動脈擴張，增加腎血流量及血液灌注，能抑制腎膜細胞的增殖和基質蛋白的產生，防止間質纖維化，維持腎小球基膜的完整性，改善其屏障功能，降低其通透性，使尿微量蛋減少。陳峰等[16]研究表明，厄貝沙坦對于高血壓腎病病人具有良好的降壓及改善腎功能的作用。

同時也有研究表明，高血壓腎病病人繼發的高Hcy血癥，可能是導致病人腎臟損傷進一步加重的重要原因[17]。而病人體內葉酸水平下降，是引發高Hcy血癥的主要因素。相關研究表明，病人體內葉酸水平下降，可引起血漿Hcy水平增高，導致病人出現高Hcy血癥，進而損傷病人血管內皮細胞，同時對血管平滑肌增生具有促進作用，從而進一步加重對病人腎臟的損傷[18]。而在目前降低血漿Hcy濃度的藥物中，葉酸已經被證實是最為有效的藥物之一，可以通過降低血漿Hcy水平，以避免血管內皮細胞受到損傷，起到一定保護作用，從而使病人的心血管功能得到改善。

本研究結果顯示，治療后，治療組收縮壓、舒張壓較治療前及對照組明顯降低，差異均具有統計學意義(P<0.05)，腎功能各項指標較治療前及對照組明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組總有效率(88.89%)高于對照組(72.50%)，差異有統計學意義(P<0.05)，提示厄貝沙坦聯合葉酸治療中老年高血壓腎病可降低病人血壓，改善腎功能，提高臨床療效。究其原因，厄貝沙坦是具有特異性作用的血管緊張素Ⅱ拮抗劑，對于降低高血壓腎病病人中的血漿血管緊張素Ⅱ水平具有強效作用，因而可顯著降低病人血壓，但對于高血壓腎病病人體內存在較低水平的葉酸無影響，而葉酸水平過低是引起病人高Hcy血癥發生的重要原因，聯合葉酸治療，則同時能降低病人血Hcy水平，從而對病人心血管起到保護作用，可以阻止血管內皮細胞受到損傷，改善病人的心血管功能。也有文獻報道，葉酸具有一定降壓作用，但吳立華等[19]單獨使用葉酸治療中老年高血壓腎病，經治療12周后，并無降壓作用，而與厄貝沙坦聯合應用過程中，所產生的降壓作用，認為是厄貝沙坦發生作用的結果。本研究的結論亦與此相類似。本研究結果表明，厄貝沙坦聯合葉酸治療中老年高血壓腎病，對于病人具有良好降壓效果，能顯著改善病人的腎功能，本研究結果與以往同類文獻報道相類似。但需要指出的是，針對老年病人，可能會出現首劑用藥反應，因而，在使用厄貝沙坦治療老年高血壓腎病病人時，需從低劑量用藥開始，再逐漸加大用藥劑量。本研究中少數病人出現輕微不良反應，且均為老年病人。

綜上所述，中老年高血壓腎病病人使用厄貝沙坦聯合葉酸治療，能有效降低病人血壓，對病人腎功能亦有較好的改善作用，聯合用藥效果優于單獨使用厄貝沙坦。