結核性腦膜炎早期診斷相關因素分析

賈 佳，孫支唐2，葛思慧，盧秀芳2，康 浩，左文超，王帥帥

結核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是感染結核分枝桿菌而導致的以腦膜為主要病變的非化膿性炎癥反應，最常累及蛛網膜與脊髓膜，腦實質及血管也常常會受到侵犯。疾病的早期常為單純型的腦膜炎，如治療不及時，可繼續發展為腦膜腦炎型，晚期甚至可出現蛛網膜黏連及腦水腫等表現[1]。近年來，艾滋病的流行及人口流動的增加，使結核病的發病率明顯升高，TBM的罹患率也顯著增加[2]，同時因抗生素的濫用造成耐藥結核病例逐年增多，不典型TBM的發病率逐年增加，給TBM的早期診斷帶來困難，延誤治療[3]，導致其病殘率、病死率越來越高。本研究擬通過收集太原市結核病醫院2015年1月—2017年8月確診為TBM早期病人的臨床資料，并與同時期、年齡匹配，排除TBM的顱內感染病人比較，擬篩選出對TBM早期診斷有意義的獨立因素，提高臨床工作者對TBM的早期診治率，減少漏診和誤診。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取太原市結核病醫院2015年1月—2017年8月收治的確診為TBM早期病人83例(TBM組)。納入標準：①符合TBM的診斷標準[4]，臨床診斷標準，具備以下1項或多項腦膜炎的癥狀和體征，頭痛、易激惹、嘔吐、發熱、頸強直、抽搐、局灶性神經功能缺損、意識障礙或倦怠；腦脊液的結核桿菌培養為陽性或者是抗酸染色找到了結核分枝桿菌(MTB)；②以Ashtekar等[5]研究中對TBM的分期(早期≤14 d，中期15～30 d，晚期≥31 d)選取病程≤14 d的病人。排除標準：①合并有其他神經系統相關疾病的病人；②合并呼吸道、消化道等中樞神經系統外其他部位感染；③合并糖尿病；④妊娠期、哺乳期或合并免疫系統相關疾病者。另選取同時期、年齡匹配，排除TBM的顱內感染病人20例作為非TBM組。

1.2 方法 收集兩組病人的年齡、性別、發病時間、有無結核接觸史、臨床表現、腦脊液及影像學檢查等臨床資料，分析影響TBM早期診斷的相關因素。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行分析。計量資料采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic雙側檢驗[6]。 以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 TBM組和非TBM組臨床資料比較 兩組年齡、性別及既往結核病史比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 TBM組和非TBM組臨床資料比較

2.2 單因素分析 影響TBM早期診斷的臨床癥狀為：發熱、頸強直、腦神經麻痹、臨床癥狀持續時間>5 d、過去1年內有肺結核接觸史或結核菌素皮下試驗陽性，詳見表2。影響TBM早期診斷的腦脊液檢查結果為：腦脊液外觀清亮、淋巴細胞>50%、蛋白質>1 g/L，詳見表3。影響TBM早期診斷的影像學檢查結果為：腦膜強化、增強前顱底高信號、胸X線片顯示有活動性結核、CT、磁共振(MRI)或超聲在中樞神經系統(tuberculous meningitis，CNS)外發現結核灶，詳見表4。

表2 兩組臨床表現對TBM早期診斷影響的單因素分析 例(%)

表3 兩組腦脊液檢查對TBM早期診斷影響的單因素分析 例(%)

表4 兩組影像學檢查對TBM早期診斷影響的單因素分析 例(%)

2.3 多因素Logistic分析 將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic分析，結果顯示：發熱、頸強直、胸X線片顯示有活動性結核、腦脊液外觀清亮、腦脊液蛋白質>1 g/L是影響TBM早期診斷的獨立因素，其中發熱、頸強直在TBM早期診斷中影響價值更高。詳見表5。

表5 多因素Logistic分析

3 討 論

根據世界衛生組織(WHO)發布的《2017年全球結核病報告》[7]中提到結核病是全世界的第九大死因，在傳染性疾病中位居第一。TBM是一種常見的結核病，由結核桿菌引起的腦膜和脊膜的非化膿性疾病，多繼發于肺部結核浸潤病灶血性播散。國內外流行現狀表明我國肺結核罹患率僅次于印度，提醒醫務工作者對TBM早期識別、早期診斷尤為關鍵。但由于該疾病早期臨床癥狀、腦脊液改變尚不典型，不易與化膿性腦膜炎、隱球菌腦膜炎等其他顱內感染疾病鑒別，故早期誤診率極高。

本研究以2009年TBM專家共識及TBM診斷標準[4]為基礎，通過對103例顱內感染(包括83例TBM病人和20例非TBM病人)早期病人的發病時間、有無結核病接觸史、臨床表現、腦脊液以及影像學檢查進行單因素和多因素Logistic分析，分析早期診斷TBM的相關因素。結果顯示：發熱、頸強直、腦脊液外觀清亮、腦脊液蛋白質>1 g/L、胸部X線片顯示有活動性結核是影響TBM早期診斷的獨立因素。其中發熱的決定因素最大，頸強直次之。

TBM為結核桿菌通過血性播散后在軟腦膜種植，通過蛛網膜下腔擴散至基底池、外側裂部位，可進展侵犯腦實質[8]。當結核桿菌侵犯腦膜的早期階段即可啟動機體免疫應激反應，其本身作為炎癥作用靶點吸引趨化中性粒細胞、單核巨噬細胞、淋巴細胞等免疫細胞，使結核桿菌細胞壁裂解產生內毒素，而單核細胞等炎癥細胞本身也可釋放致熱因子，兩者最終作用于體溫調節中樞，使其調定點上移產生發熱反應[9-10]；下丘腦第三腦室周圍和延髓緣區的室周器官血腦屏障較為薄弱，是結核桿菌最易侵犯的地方[11-12]，故結核桿菌由肺播散至大腦的途徑中，早期即可通過枕骨大孔累積中后顱窩結構，頸部后肌群與此相毗鄰，受到刺激后即可引起頸部肌肉發生痙攣性收縮和疼痛，頸部僵硬，活動受限，被動曲頸時有阻抗感，下頜不能貼近胸部，即產生頸強直的癥狀。本研究參考TBM診斷標準中腦脊液的3項指標(蛋白、淋巴細胞和葡萄糖)，認為腦脊液中蛋白數值升高為TBM早期診斷的影響因素，正常腦脊液中蛋白質含量極低，腦膜彌漫性滲出性炎癥是TBM的主要病理特點[13]，由于結核桿菌自身產生內毒素及相關炎癥介質的作用，使血管內皮通透性增加，血腦屏障被破壞后血液中清蛋白、球蛋白、纖維蛋白原等大分子物質滲出血管壁進入腦脊液循環，導致蛋白含量明顯升高。而腦脊液淋巴細胞比例升高(>50%)和葡萄糖降低(<2.2 mmol/L)在早期診斷中意義相對較小。本研究認為雖然參與結核桿菌滅活的免疫過程主要是以淋巴細胞為主的細胞免疫，但由于從人體感染結核桿菌到淋巴細胞參與免疫反應的最終效應階段，需經歷一定的過程和時間[14]，故推測淋巴細胞比例上升在病程的中晚期達到高峰。此外結核桿菌在機體強烈免疫反應的作用下被破壞可釋放出葡萄糖分解酶，參與葡萄糖的無氧酵解，腦脊液葡萄糖水平呈下降趨勢[15]，但本研究83例TBM早期病人中，54.22%的病人葡萄糖水平下降(<2.2 mmol/L)，45.78%病人未見明顯下降。另外李雪梅等[6]研究得出葡萄糖水平≥2.5 mmol/L為影響TBM早期診斷的獨立因素，這與既往傳統觀念中認為的典型TBM病人腦脊液血糖水平中度以上降低相反。彭忠興等[16]指出當機體感染結核桿菌產生免疫應答的過程中，機體處于應激狀態，產生大量兒茶酚胺及糖皮質激素等升糖物質，另外血腦屏障破壞后從血漿中滲出到腦脊液中的蛋白質可打破其本身的代謝平衡狀態，使糖代謝發生紊亂[17]，故TBM病人腦脊液糖的變化大多不典型。由于TBM的原發病灶大多起源于肺部結核病灶，基于這一發病特點，故影像學提示有活動性結核為早期診斷TBM的有力證據。

TBM的病情復雜，早期的臨床表現及腦脊液變化均不典型，臨床工作者應提高對TBM的認識，對臨床特征中的指標進行系統綜合分析，對早期出現不明原因發熱，查體頸部強直(年輕人為主)的病人應引起高度重視，進一步詢問既往肺結核或卡介苗接種病史，若早期合并眼球活動受限、視力下降、口角歪斜等顱神經麻痹或抽搐等癥狀，且上訴癥狀持續時間超過5 d可初步懷疑合并TBM，病程中合并頭痛、惡心、嘔吐等顱內高壓表現或肢體癱瘓、感覺異常等局灶性神經功能缺損體征時對TBM輔助診斷也有一定價值。對疑似TBM病人應立即完善腦脊液化驗和結核菌素試驗，通過頭顱及胸部影像學檢查進一步明確。當腦脊液檢查外觀清亮、蛋白質>1 g/L、胸部影像學提示有活動性肺結核時更應高度懷疑甚至確診TBM，而淋巴細胞比例>50%，腦膜強化或增強前顱底高信號均對TBM早期識別有一定參考意義的指標。

本研究旨在為臨床工作者對TBM的早期識別、早期診斷提供有價值的線索，減少漏診和誤診率。不足之處在于樣本數目不足，結果可能存在一定的誤差，另外本研究尚未對腦脊液中有一定參考意義的腺苷脫氨酶(ADA)、氯化物等指標進行描述，期待未來能展開更多臨床表現和實驗室指標的大樣本研究。