血清膽紅素水平和房顫的關(guān)系

吳英樂，程帥鋒，陳 潤(rùn)，范孟楠，杜來(lái)景

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)是一種臨床上最常見的心律失常，很多研究已經(jīng)證實(shí)高血壓、糖尿病、心血管疾病、肥胖、代謝綜合征及慢性腎臟疾病等均為心房顫動(dòng)危險(xiǎn)因素[1-3]，近年來(lái)有研究表明AF與炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激相關(guān)[4-5]。近幾十年來(lái)，膽紅素(serum bilirubin)作為重要的內(nèi)源性抗炎和抗氧化劑分子的認(rèn)識(shí)已經(jīng)增加，但關(guān)于血清膽紅素水平與心房顫動(dòng)發(fā)生之間的關(guān)系國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，且結(jié)果并不統(tǒng)一。本研究旨在探討膽紅素水平與心房顫動(dòng)的關(guān)系，并探討其臨床意義。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2017年9月至2018年7月在我院住院的心房顫動(dòng)患者98例作為觀察組，同期住院的年齡、性別匹配的非心房顫動(dòng)患者80例為對(duì)照組。以心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖或電生理檢查記錄到心房顫動(dòng)為診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除以下情況者：急性感染、風(fēng)濕病活動(dòng)期、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心力衰竭、先天性心臟病、瓣膜性心臟病、心肌病、使用抗炎抗氧化藥物、使用利尿劑。兩組一般臨床資料比較見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查及輔助檢查所有患者均記錄一般生命體征；入院24 h抽取空腹靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖血脂；入院行心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查。

1.2.2 用藥史詳細(xì)記錄每位入選患者β受體阻滯劑(beta-blockers, β-blockers)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEIs)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers, ARBs)、鈣拮抗劑(calcium channel blockers, CCBs)及他汀類(statins)藥物的應(yīng)用情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組用藥情況比較兩組患者既往使用β-blockers、ACEIs、ARBs、CCBs及Statins藥物情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較觀察組尿酸(uric acid, UA)高于對(duì)照組(P<0.05)，對(duì)照組血清膽紅素水平明顯高于觀察組，總膽紅素(14.45±5.94) VS (11.96±4.38),P=0.008；直接膽紅素(2.79±1.44) VS (2.07±0.83),P=0.001；間接膽紅素(11.66±4.94) VS (9.88±3.97),P=0.026。其他檢查結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 心臟超聲結(jié)果比較兩組間左心房直徑(left atrial diameter, LAD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，室間隔厚度(interventricular septal thickness, IVST)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter, LVEDD)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness, LVPWT)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、心臟超聲指標(biāo)及既往用藥史比較

續(xù)表

指 標(biāo)心房顫動(dòng)組(n=98)對(duì)照組(n=80)P值 LAD/mm40.26±6.7435.78±6.14<0.001 LVPWT/mm9.56±1.519.39±1.940.59 LVEDD/mm48.56±7.4946.16±6.540.06 LVEF/%57.86±8.3960.61±6.780.04既往用藥史 β-blockers/[例(%)]45(45.92)30(37.50)0.44 ACEIs或ARBs/[例(%)]46(46.94)30(37.50)0.36 CCBs/[例(%)]49(50.00)33(41.25)0.38 statins/[例(%)]39(39.80)24(30.00)0.26

注：IVST：室間隔厚度，LAD：左心房直徑，LVPWT：左心室后壁厚度，LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)，β-blockers：β受體阻滯劑，ACEIs：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARBs：血管緊張素受體拮抗劑，CCBs：鈣拮抗劑，Statins：他汀類。

2.4 多元Logistic回歸分析結(jié)果以心房顫動(dòng)發(fā)生與否(無(wú)：0，有：1)為因變量，以總膽紅素、血清尿酸、LAD、LVEF為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，左心房直徑為陣發(fā)心房顫動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，膽紅素為獨(dú)立保護(hù)因素。見表3。

表3 心房顫動(dòng)患者 Logistic回歸分析結(jié)果

注：LAD：左心房直徑，LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)。

3 討論

盡管進(jìn)行了100多年的深入研究，但對(duì)AF仍未充分了解且臨床治療仍具有挑戰(zhàn)性[6-10]。通常認(rèn)為AF與心房的結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)相關(guān)聯(lián)[8-11]，其傳統(tǒng)病因包括冠心病、高血壓、風(fēng)濕性心臟病等。近年越來(lái)越多的研究提示炎癥、氧化應(yīng)激、肥胖等因素是心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[4-5,12]。氧化應(yīng)激和炎癥激活是相互關(guān)聯(lián)的通路，促進(jìn)心房電和結(jié)構(gòu)重塑，導(dǎo)致心房異位搏動(dòng)和間質(zhì)纖維化[5]。在AF患者及AF的動(dòng)物模型中，均提示氧化應(yīng)激與AF的發(fā)展有關(guān)[13-16]，并且抗氧化藥物已經(jīng)顯示出對(duì)AF發(fā)展的有益效果[14-16]。此外，AF的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，而氧化損傷的年齡依賴性增加是廣泛認(rèn)可的[17]。房顫患者的心房活檢標(biāo)本也可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化[18]。

膽紅素曾被認(rèn)為只是血紅素加氧酶降解血紅素代謝的最終產(chǎn)物，現(xiàn)已成為一種重要的內(nèi)源性抗炎和抗氧化分子。它是生理?xiàng)l件下的有效抗氧化劑，無(wú)論是游離的還是白蛋白結(jié)合的膽紅素，均有抗氧化作用[19]，表明膽紅素可能是細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的防御策略的一部分。血清膽紅素可能通過(guò)清除氧自由基及其對(duì)低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)氧化的抑制作用來(lái)預(yù)防實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化[20]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，膽紅素通過(guò)清除活性氧物質(zhì)信號(hào)中間體來(lái)破壞內(nèi)皮VCAM-1和ICAM-1介導(dǎo)的白細(xì)胞遷移，從而抑制小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[21]。越來(lái)越多的研究表明膽紅素水平與心血管疾病呈負(fù)相關(guān)，并與疾病的嚴(yán)重程度和死亡率均存在負(fù)相關(guān)，提示膽紅素可能是心血管疾病的保護(hù)因子[22]。

目前關(guān)于血清膽紅素水平與心房顫動(dòng)發(fā)生之間的關(guān)系國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，且結(jié)果并不統(tǒng)一。Demir等[23]發(fā)現(xiàn)，血清膽紅素水平與房顫呈負(fù)相關(guān)，AF患者的膽紅素水平明顯低于非房顫患者；然而有研究[24-25]卻提示房顫患者血清膽紅素水平較非AF患者明顯升高。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的總膽紅素、直接膽紅素及間接膽紅素均低于對(duì)照組(P<0.05)；且Logistic回歸分析顯示，血清膽紅素是CIN的獨(dú)立保護(hù)性因子。提示膽紅素可能預(yù)防房顫的發(fā)生及發(fā)展；提示相對(duì)較高的血清總膽紅素有助于降低AF風(fēng)險(xiǎn)，其合理生物學(xué)機(jī)制可能是血清膽紅素的抗氧化作用及抗炎作用。但是心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展有著更深層次的未知因素，發(fā)生機(jī)理尚不完全清楚，且在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，膽紅素水平有無(wú)變化需要進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組中，陣發(fā)房顫患者(66例)與持續(xù)房顫患者(32例)膽紅素水平相比，陣發(fā)房顫患者總膽紅素水平低于持續(xù)房顫患者，但直接膽紅素及間接膽紅素水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[總膽紅素(11.04±2.70) VS (13.40±5.93),P=0.048；直接膽紅素(1.97±0.80) VS (2.24±0.85),P=0.153；間接膽紅素(9.07±2.26 ) VS (11.15±5.53),P=0.058]，考慮其可能的原因?yàn)橐环矫娉掷m(xù)房顫患者樣本量偏少，存在數(shù)據(jù)偏差；另一方面持續(xù)房顫患者膽紅素水平可能是被動(dòng)升高，仍需要進(jìn)一步論證。

本研究存在一些局限性，一方面，雖然發(fā)現(xiàn)膽紅素水平與心房顫動(dòng)呈負(fù)相關(guān)，但未細(xì)化陣發(fā)房顫、持續(xù)房顫及永久性房顫，亞組分析不夠，雖然后期對(duì)比了持續(xù)房顫與陣發(fā)房顫膽紅素水平的區(qū)別，但樣本量偏少，研究結(jié)果可能存在偏差；另一方面，本研究為單中心、回顧性研究，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列研究。因此，更有效地證實(shí)膽紅素對(duì)AF的保護(hù)作用仍需要多中心、大樣本量且長(zhǎng)期隨訪的研究。

總之，目前本研究發(fā)現(xiàn)了AF和血清膽紅素之間可能存在的關(guān)聯(lián)。從代謝的角度來(lái)看，膽紅素在正常范圍內(nèi)升高，對(duì)AF可能是一個(gè)保護(hù)因素，對(duì)臨床有一定指導(dǎo)意義，但仍需要大規(guī)模研究來(lái)論證。