血清生長(zhǎng)分化因子-15對(duì)心力衰竭患者診斷價(jià)值的Meta分析

姜雅琳，常永超，高 強(qiáng)

心力衰竭(heart failure，HF)是多種心血管疾病的終末階段。2015年國(guó)內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示HF的患病率約為0.9%，總?cè)藬?shù)已達(dá)400多萬[1]。嚴(yán)重類型的HF患者5 a生存率低于20%[2]，HF的早期診斷對(duì)減少住院率及提高患者的預(yù)后極為重要。目前，HF的診斷主要依賴于超聲心動(dòng)圖以及血漿BNP、NT-proBNP的水平檢測(cè)，但準(zhǔn)確性不高[3]。血清生長(zhǎng)分化因子-15(growth differentiation factor 15，GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的重要分子之一，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化等過程中發(fā)揮重要作用[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15可能在HF的診斷中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[5-12]。本研究擬通過Meta分析評(píng)價(jià)GDF-15對(duì)HF的綜合診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略檢索PubMed、Web of Science、EMBASE等數(shù)據(jù)庫(kù)的英文文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為1996年1月1日至2018年11月30日。檢索詞為：“growth differentiation factor 15”“GDF-15” “heart failure”“diagnosis”“area under the curve”等，以單個(gè)或組合形式進(jìn)行檢索。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究為GDF-15用于HF的診斷，患者需符合紐約心臟協(xié)會(huì)( New York Heart Association, NYHA)標(biāo)準(zhǔn)；②病例組、對(duì)照組的類型明確，例數(shù)≥20；③研究提供足夠數(shù)據(jù)用于直接或間接構(gòu)建2×2診斷四格表。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非GDF-15和HF的臨床診斷性研究，包括基礎(chǔ)研究、綜述等；②數(shù)據(jù)不全、重復(fù)發(fā)表的論文或低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：標(biāo)題、作者、年份、人群、例數(shù)、樣本類型、GDF-15方法、Cut-off值等。

1.4 論文質(zhì)量評(píng)價(jià)采用QUADAS-2量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量[13]：從“病例選擇”“待評(píng)價(jià)試驗(yàn)”“金標(biāo)準(zhǔn)”和“病例流程和進(jìn)展”等7個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可判定為 “低(1分)”“高(0分)”或“不確定(0分)”，總得分≥4分認(rèn)為質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析通過Stata 12.0軟件進(jìn)行分析。測(cè)量指標(biāo)含敏感性、特異性、診斷比值比(DOR)、陽(yáng)性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)，AUC及95%CI；通過Cochran-Q和I2分析評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，P<0.1或I2>50%提示研究具有顯著異質(zhì)性，此時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。通過敏感性和回歸分析探討異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚采用Deek’s定量漏斗圖評(píng)估，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入通過檢索策略共檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 107篇，評(píng)估題目、摘要不合要求的1 079篇，根據(jù)研究?jī)?nèi)容、數(shù)據(jù)排除20篇，最終納入統(tǒng)計(jì)分析和質(zhì)量評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)8篇。

2.2 文獻(xiàn)特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)本研究納入HF患者1 141例，非HF對(duì)照組6 043例，人群包括歐洲和亞洲人，樣本類型含血漿和血清。檢測(cè)方法含酶聯(lián)免疫吸附法(enzym-linked immunosorbent assay, ELSA)、電化學(xué)發(fā)光免疫分析、免疫放射分析法(immunoradiometric assay, IRMA)和免疫發(fā)光法(immunochemiluminometric assays, ILMA)。納入文獻(xiàn)的資料特征見表1。納入的8項(xiàng)研究QUADAS評(píng)分均≥4分，提示研究的質(zhì)量較高。

表1 納入所有診斷性研究的資料特征

注：ELISA：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)；IRMA：免疫放射分析法；ILMA：免疫發(fā)光法；TP：真陽(yáng)性數(shù)；FP：假陽(yáng)性數(shù)；FN：假陰性數(shù)；TN：真陰性數(shù)。

2.3 診斷效能GDF-15檢測(cè)用于診斷HF的合并敏感度、特異度、PLR、NLR、DOR及AUC分別為0.80(95%CI：0.75～0.85)、0.83(95%CI：0.74～0.89)、4.71(95%CI：3.13～7.09)、0.24(95%CI：0.19～0.30)、19.83(95%CI：12.72～30.93)和0.87(95%CI：0.84～0.90)。

2.4 亞組分析表2亞組分析結(jié)果顯示，GDF-15在亞洲人群中診斷HF的優(yōu)勢(shì)較歐洲人明顯(AUC：0.91 VS 0.86)；基于血漿的GDF-15檢測(cè)效能優(yōu)于血清(AUC：0.90 VS 0.50)；ELISA法檢測(cè)GDF-15效能優(yōu)于非ELISA法(AUC：0.89 VS 0.86)；GDF-15聯(lián)合NT-proBNP可明顯提高HF的診斷，高于GDF-15單項(xiàng)檢測(cè)，見表2。

表2 GDF-15用于HF患者診斷的亞組分析

2.5 異質(zhì)性分析Cochran-Q和I2分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)的P=0.000，I2=97.95%，說明研究間存在顯著異質(zhì)性。亞組分析中，基于歐洲人(P=0.000，I2=86.7%)、非ELISA法(P=0.000，I2=89.6%)、ELISA法(P=0.005，I2=67.6%)及聯(lián)合NT-proBNP檢測(cè)(P=0.000，I2=96.48%)均存在異質(zhì)性。

2.6 敏感性分析和回歸分析敏感性分析顯示，一項(xiàng)研究[12]為離群研究。剔除該數(shù)據(jù)后，DOR由19.83升高至20.35(見表2)，說明離群數(shù)據(jù)對(duì)整體效應(yīng)影響小，且I2在離群數(shù)據(jù)剔除前后均為97.95，說明離群值不影響研究異質(zhì)性。

2.7 發(fā)表偏移評(píng)估診斷性Deek’s定量漏斗圖檢測(cè)納入8項(xiàng)研究間的發(fā)表偏移，整體合并效應(yīng)量的P=0.451，提示研究間不存在發(fā)表偏移。

3 討論

GDF-15是近年發(fā)現(xiàn)的重要心血管疾病的血清標(biāo)志物[14]，其是否可用于HF的早期診斷尚存在不確定性。本研究評(píng)價(jià)了GDF-15在HF診斷中的綜合效能，顯示GDF-15用于診斷HF的AUC達(dá)0.87，且診斷DOR遠(yuǎn)大于1，說明診斷的價(jià)值很高。

有研究顯示，單項(xiàng)NT-proBNP、BNP聯(lián)合NT-proBNP診斷HF的合并敏感度和特異度均低于0.90[15]。本研究發(fā)現(xiàn)GDF-15聯(lián)合NT-proBNP能明顯提高診斷HF的效能，明顯高于單項(xiàng)GDF-15或NT-proBNP檢測(cè)。另外，GDF-15在亞洲人群中診斷HF的優(yōu)勢(shì)較歐洲人明顯，但結(jié)論有待進(jìn)一步證實(shí)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)血漿的GDF-15檢測(cè)效能明顯優(yōu)于血清，但只有2篇文獻(xiàn)采用血清，樣本量少，結(jié)論有待證實(shí)。本研究還發(fā)現(xiàn)ELISA法檢測(cè)GDF-15效能優(yōu)于非ELISA法，提示ELISA法在用于HF的GDF-15檢測(cè)可能更適合。本研究進(jìn)一步通過敏感性分析和Meta回歸分析對(duì)研究的異質(zhì)性來源進(jìn)行闡釋，敏感性分析提示離群數(shù)據(jù)對(duì)整體合并效應(yīng)及異質(zhì)性均影響很小。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)GDF-15是診斷HF很好的輔助指標(biāo)，且聯(lián)合NT-proBNP檢測(cè)可顯著提高對(duì)HF患者的診斷能力。