關(guān)于視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與功能變化和阿爾茲海默病關(guān)系的研究

成意財 羅佳

【摘要】阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種非常常見的神經(jīng)性退行疾病，現(xiàn)在通過正電子斷層掃描技術(shù)、生物標記物和核磁共振技術(shù)方法有助于AD的診斷，由于這些技術(shù)檢查操作比較復(fù)雜而且在評估AD方面缺乏足夠的敏感性和準確性。所以找到一種有足夠宏觀方法能夠判斷出早期阿爾茲海默病成為科學(xué)家們的研究方向。視網(wǎng)膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外延，與大腦有相近的組織分化來源和生理解剖特征，而且和大腦小血管及血管系統(tǒng)都有相似的生理特性。AD患者視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜BACE-1和Aβ都有改變;現(xiàn)在用AD生物標記物在視網(wǎng)膜也有不同程度的表達。對于進一步探討AD患者視網(wǎng)膜改變有重要的意義，也有助于敏感、簡便的AD觀測評估手段。

【關(guān)鍵詞】阿爾茲海默病 ?視網(wǎng)膜 ?Aβ ?BACE-1

一、AD發(fā)病機制

（一）β淀粉樣蛋白（βamyloidprotein，Aβ）

現(xiàn)階段關(guān)于AD最經(jīng)典的學(xué)說就是β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，該假說認為AD病理改變的最初因素是是Aβ的過度沉積，而淀粉樣蛋白是由淀粉樣蛋白前體（Amyloidprecursorprotein，APP）水解而來：級聯(lián)反應(yīng)是β-分泌酶水解APP產(chǎn)生可溶性的APPβ（sAPPβ）和C99，而C99被γ-分泌酶進水解成Aβ40和Aβ42，BACE-1為淀粉樣蛋白前體過程的限速酶。一般情況下Aβ40的產(chǎn)量多于Aβ42，但是Aβ42非常容易發(fā)生纖維化聚合，所以具有神經(jīng)毒作用。隨著科技的發(fā)展學(xué)者對AD研究的深入，發(fā)現(xiàn)了老年斑與認知障礙不是呈正比的關(guān)系，因為Aβ42在細胞外聚集則會激活星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞等引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)，可形成老年斑，如果Aβ42在細胞內(nèi)聚集會引起細胞膜的通透性改變、胞內(nèi)鈣離子水平的增加、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、胞內(nèi)蛋白質(zhì)的異常折疊，誘發(fā)神經(jīng)元的丟失。所以Aβ42在細胞內(nèi)與細胞外聚集和AD的發(fā)生發(fā)展有著至關(guān)重要的作用。Aβ除了纖維素體不可溶形式外，還有可溶性寡聚體的形式。Aβ纖維素體不可溶形式與Aβ寡聚體相比，Aβ寡聚體具有更強的毒性，會干擾突觸可塑性并抑制長時程增強效應(yīng)，影響記憶的形成，也會損傷線粒體功能，激活膠質(zhì)細胞誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)最終促進神經(jīng)元死亡。但在臨床前十幾甚至幾十年發(fā)現(xiàn)Aβ寡聚體就已經(jīng)開始在體內(nèi)聚集。

（二）載脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）ε4

APOEε4基因是現(xiàn)在公認的AD風(fēng)險基因，散發(fā)性AD患者中攜帶APOEε4等位基因的頻率為百分之四十，攜帶有APOEε4等位基因的人群患AD風(fēng)險是非APOEε4人群很多倍。現(xiàn)在研究AD的發(fā)病機制并并不是單單某一種基因或者某一種被動反應(yīng)，可能是基因與Aβ蛋白及過度磷酸化的tau蛋白等在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中都起重要的作用。

（三）神經(jīng)原纖維纏結(jié)

神經(jīng)原纖維纏結(jié)為過度磷酸化的tau蛋白。Aβ寡聚體會誘導(dǎo)tau蛋白過度磷酸化，而tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致正常的微管解聚，可自身聚集成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，細胞出現(xiàn)樹突微管丟失，突觸功能障礙，從而導(dǎo)致細胞死亡。

二、AD患者的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與功能改變

（一）視網(wǎng)膜的厚度變化

如果AD病情持續(xù)發(fā)展，則會出現(xiàn)腦萎縮，嚴重的會直接危害到人的生命。視網(wǎng)膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外延部分，與大腦組織分化來源相似，所以科學(xué)家們就視網(wǎng)膜是否同樣會出現(xiàn)特征性的萎縮引起了高度的重視。由于在早期缺乏視網(wǎng)膜活體有效的評估，所以研究人只能通過尸體解剖對AD患者的視網(wǎng)膜進行研究。Hinton等對人的尸體眼進行研究，發(fā)現(xiàn)了在AD患者中視神經(jīng)明顯的發(fā)生了軸索變性，并且有一半以上的視網(wǎng)膜的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量減少了和視網(wǎng)膜的神膜神經(jīng)纖維層厚度變薄了。在科學(xué)診療技術(shù)快速發(fā)展中，有科學(xué)家開始了無創(chuàng)性評估AD患者神膜神經(jīng)纖維層厚度的方法。現(xiàn)在OCT技術(shù)是用來檢測早期的AD患者無創(chuàng)性的方法，同時也可以用來評估和隨訪AD患者在接受治療后的病情進展，現(xiàn)在姜黃素標記聯(lián)合視網(wǎng)膜熒光照相技術(shù)也為AD診斷及病情評估提供了新的方便快捷無創(chuàng)性手段。

（二）視網(wǎng)膜中Aβ的表達

目前而言，關(guān)于AD的發(fā)病機制不是很清楚，現(xiàn)在可以明確基因APPSWE和Presenilin（PS）1AE9是導(dǎo)致家族性早發(fā)性阿爾茨海默病的兩個重要基因，也有報告得出在攜帶這兩種基因的小鼠模型中可以發(fā)現(xiàn)，小鼠的視網(wǎng)膜中會有Aβ淀粉樣斑塊的表達。運用高分辨率顯微鏡活體成像的技術(shù)，通過侵入性的方法將老鼠頭蓋骨作為一個研究的窗口，使用顯微技術(shù)用來檢測老鼠大腦中的Aβ淀粉樣斑塊，還可以也通過無創(chuàng)性的OCT技術(shù)方法。由于視網(wǎng)膜的位置表淺，并且與腦在解剖學(xué)以和組織學(xué)上具有高度的相似性，可能會反映阿爾茨海默病患者大腦病變過程，所以將視網(wǎng)膜作為研究大腦疾病的一個窗口，會更加直接的預(yù)測早期的阿爾茲海默病，為AD疾病相關(guān)的視功能障礙提供理論基礎(chǔ)。在阿爾茨海默病患者發(fā)病的早期階段，視網(wǎng)膜比腦組織先出現(xiàn)病變，近年來，有報告得出在基因APP/PS-1的轉(zhuǎn)基因小鼠與沒有這種基因的小鼠中得出小鼠視網(wǎng)膜節(jié)細胞層中Aβ在時間上明顯的早于腦中Aβ的異常表達，得出視網(wǎng)膜先出現(xiàn)病變，也有利于早期AD的診斷。

（三）視網(wǎng)膜中BACE-1的表達

有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，在小鼠和人類的大腦中，活化的BACE-1是導(dǎo)致阿爾茨海默病的重要危險因素。當APP被剪切成為Aβ時，BACE-1在APP水解步驟中，起到了關(guān)鍵限速酶的作用。會控制淀粉樣蛋白Aβ顯著的增加或減少，從而可改變阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險，所以在阿爾茨海默病的發(fā)病機制的研究過程中，BACE-1起關(guān)鍵作用。也有資料顯示，在除阿爾茨海默病之外的其他疾病，如創(chuàng)傷性腦損傷和心血管事件等疾病中，BACE-1的含量比正常人的高。從這些結(jié)果中可以得出，BACE-1是一種壓力反應(yīng)性蛋白，其異常的表達，會導(dǎo)致腦中Aβ表達水平升高，從而增加阿爾茨海默病的風(fēng)險，同時，也可得出淀粉樣蛋白級聯(lián)在阿爾茨海默病的發(fā)病機制中的作用。目前AD的發(fā)病機制有很多假說，但是沒有那種假說可以很清楚的解釋AD所有的病理改變，這就說明AD可能是一個多種病因共同作用導(dǎo)致的疾病，所以這就提示針對AD的治療也應(yīng)從多個靶點著手。

三、展望

隨著人口老齡化，在人群中有阿爾茲海默病的人越來越多，且阿爾茲海默病的病因不是很詳細，病情也是非常復(fù)雜，了解早期阿爾茲海默病的一些機制都顯得非常重要，現(xiàn)階段檢測AD主要有視網(wǎng)膜的改變和生物標記物及影像檢查等技術(shù)相互結(jié)合，達到更加直接全面診斷早期阿爾茲海默病，進而探討通過視網(wǎng)膜這一結(jié)構(gòu)窺視大腦的觀測窗口觀察評估AD發(fā)生發(fā)展的可能性具有重要臨床意義。

基金項目：項目編號湘教通（2017）18號_272。