調強放療聯合內分泌治療前列腺癌的療效及對患者免疫功能的影響

李文亮 史沁兵 韓文華 李春明

前列腺癌是男性泌尿生殖系統惡性癌之一，在中老年群體中高發，隨著人群飲食結構的改變和人口老齡化的發展，我國前列腺癌的發病率呈逐年升高趨勢，嚴重影響患者的生命安全和生活質量[1-3]。前列腺癌發病初期癥狀并不明顯，患者檢出時常因病理分期較晚、年齡偏大以及合并癥多難以接受外科手術治療[4]。隨著放療技術的發展，調強放療等適形性及精確性均較高的放療手段臨床應用逐漸增多。此外由于前列腺癌具有雄性激素依賴性，內分泌治療也是前列腺癌治療較好的選擇。目前內分泌治療及調強放療治療前列腺癌的相關臨床研究較多[5-6]，但兩者聯合對前列腺癌患者免疫功能及生活質量的研究仍較少。本研究對我院收治的80例前列腺癌患者進行對照研究，旨在探究調強放療聯合內分泌治療對前列腺癌患者的療效及免疫功能的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組患者共80例，均為2013年9月至2018年12月我院泌尿外科收治的前列腺癌患者，隨機為觀察組(40例)及對照組(40例)。觀察組年齡：35～77歲，平均年齡為(56.65±7.34)歲；病程：1～17月，平均病程(6.52±2.04)月；TNM病理分期[7]：Ⅱ期20例，Ⅲ期16例，Ⅳ期4例；已婚32例，未婚8例。對照組年齡：36～75歲，平均年齡為(57.35±7.89)歲；病程：2～20月，平均病程(6.98±2.14)月；TNM病理分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期15例，Ⅳ期4例；已婚34例，未婚6例。2組患者的年齡、病程、病理分期等一般資料進行均衡性比較，具有可比性(P>0.05)。本研究獲得我院醫學倫理委員會審核批準，并在其全程監督下進行。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①具有尿頻尿急、排尿困難、血尿等前列腺癌的臨床表現，并經病理學活檢確診[8]；②卡氏功能狀態評分高于70分且無放療禁忌證，能夠接受全程治療者[9]；③臨床資料完整，對研究知情同意并簽署相關文件；④入組前1月未接受內分泌及免疫相關治療。排除標準：①合并急慢性感染或免疫功能障礙者(如AIDS)；②合并心、肝、腎等重要臟器功能衰竭及其他惡性癌者；③符合外科根治性手術指征的患者；④精神狀態異常，無法完成問卷調查者。

1.3 方法

1.3.1 調強放療 對照組患者進行調強放療。在模擬CT機(層厚設定為5 mm)下進行定位，一般由L2至坐骨下緣10 cm。勾畫臨床靶區(CTV)包括前列腺、雙側精囊以及可能受到侵犯的盆腔淋巴結引流區等亞臨床灶。計劃靶區(PTV)在CTV的基礎上進行勾畫，上下左右均外放0.5 cm，考慮直腸位于前列腺的后方，因此前后僅擴大0.3 cm。同時勾畫出照射易危及的相鄰器官如膀胱、陰莖球部、直腸以及股骨頭等。使用整體擋鉛進行適形并進行不均勻組織校正，采用醫科達醫用電子直線加速器(ELEKTA presise2508)進行治療。CTV接受照射劑量為2.23 Gy/次，5次/周，總劑量為78 Gy；PTV接受照射劑量為2.17 Gy/次，5次/周，總劑量為76 Gy；要求直腸以及膀胱V70<25%，股骨頭V50<5%，恥骨V70<25%。

1.3.2 內分泌治療 觀察組在對照組調強放療基礎上聯用內分泌治療。在放療前半年開始口服比卡魯胺片(上海復旦復華藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20113535)，1次/天；皮下注射醋酸亮丙瑞林(北京博恩特藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20093809)，1次/28 d。待PSA<0.2 ng/ml且維持2個月后停藥，若出現生化復發即PSA>0.2 ng/ml，則再次如上用藥。

1.4 觀察指標

治療前及治療結束后2個月，采集2組患者空腹靜脈血6 ml進行各項指標檢測。

1.4.1 免疫功能 通過Cytomics FC 500流式細胞儀(美國貝克曼)對血液標本中 CD8+、CD4+、CD3+及NK細胞含量進行分析。

1.4.2 生存質量 治療前及治療結束后2個月，通過前列腺癌癥狀評分表(EPCI)對2組患者生存質量進行評價，量表包括對患者泌尿功能(尿失禁、排尿困難)、腸道功能、性功能、激素功能領域的癥狀積分、功能積分的評價。各領域總積分滿分為100分，得分越高說明患者生存質量越高[10]。

1.4.3 前列腺特異性抗原(PSA)、游離前列腺抗原(fPSA) 對血液標本進行離心處理后取上清液，通過酶聯免疫吸附測定血清PSA、fPSA濃度，檢測試劑盒由泉州市睿信生物科技有限公司提供。

1.5 統計方法

2 結果

2.1 2組患者免疫功能比較

治療前，2組患者的CD3+、CD4+、CD8+及NK細胞水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，2組患者的CD3+、CD4+及CD8+水平均較治療前升高、NK細胞水平較治療前降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；觀察組患者的CD3+、CD4+水平均高于對照組(P<0.05)，CD8+水平低于對照組(P<0.05)；2組間NK細胞水平則無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者免疫功能比較

注：①為治療后與治療前比較，P<0.05。

2.2 EPIC量表評分

治療前，2組泌尿功能領域、腸道功能領域、性功能領域、激素功能領域的總積分、功能積分、癥狀積分均無統計學差異(P>0.05)；治療后，2組患者的各領域積分均降低(P<0.05)，但觀察組各領域積分顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者EPIC量表評分比較分)

注：①為治療后與治療前比較，P<0.05。

2.3 2組患者治療前后PSA、fPSA濃度比較

治療前，2組患者的PSA、fPSA均無統計學差異(P>0.05)；治療后，2組患者的PSA、fPSA水平均降低，且觀察組患者的PSA、fPSA水平均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者PSA、fPSA濃度比較

注：①為治療后與治療前比較，P<0.05。

3 討論

外放射治療前列腺癌具有療效顯著、適應證廣及并發癥發生率低等優勢，調強放療的高適形性可進一步增加癌靶區照射劑量，并減少對周圍組織的輻射損傷，臨床效果較常規放療更佳[11-12]。前列腺癌細胞的生長繁殖依賴于機體的雄激素，因此內分泌治療在前列腺癌的治療中亦具有重要地位，可通過抑制下丘腦-垂體-睪丸軸，降低機體雄激素作用，進而抑制癌的發展[13]。廖海球等研究顯示放射治療聯合內分泌治療，相較單一放療，可有效降低患者生化復發率，提高患者無病生存期及總生存期[14]。本研究進一步對采用內分泌治療輔助調強放療治療前列腺癌患者的免疫功能、生活質量及臨床癥狀進行評價，亦取得良好的治療效果。

機體抗癌免疫以細胞免疫對癌細胞的直接殺傷為主，T 淋巴細胞主要介導機體細胞免疫，癌組織可分泌具有免疫抑制作用的因子，以抑制機體免疫，因此癌癥患者T 淋巴細胞亞群水平以及構成不僅反映機體免疫功能，也間接反映癌的發生與進展[15-16]。本研究結果顯示，治療后2組患者的CD3+、CD4+及CD8+水平均較治療前升高，且觀察組患者的CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異具有統計學意義。調強放射首先確定射線在靶區及周圍組織上的劑量分布，再根據具體解剖關系，在同一個射野內產生優化的、不均勻的射線強度分布[17]。2組患者T淋巴細胞水平較治療前均提升，說明通過調強放射更為有效、低副作用地滅活癌組織，降低了癌組織對周圍組織的刺激，進而減少了癌組織釋放的可引起機體免疫反應的抗原物質的含量，避免T細胞在抗癌免疫反應中產生耗竭。卡魯胺片能夠與雙氫睪酮競爭結合癌細胞表面雄激素受體，通過降低雙氫睪酮與雄激素受體結合，抑制雙氫睪酮進入前列腺癌細胞后所發揮的促進生長及基因表達作用。亮丙瑞林為促性腺素釋放素類似物，可對垂體-性腺功能進行抑制，直接減少雙氫睪酮等雄激素分泌，抑制癌組織生長[18]。觀察組放療前即進行內分泌治療(卡魯胺片、亮丙瑞林)，一方面可直接促進癌細胞凋亡，并使癌組織縮小，降低放射治療的負荷；另一方面可減少放射治療引起癌細胞再增殖加快現象，進一步解除了機體免疫抑制。而觀察組CD8+水平低于對照組，推測可能與CD8+具有免疫抑制及細胞毒性雙重作用有關。NK細胞能夠通過放穿孔素、分泌細胞因子等途徑殺傷癌細胞，駱華春等對局部晚期前列腺癌患者及健康人群進行研究，發現健康人群NK細胞水平顯著低于前列腺癌患者[19]。本研究顯示，治療后2組患者NK細胞水平較治療前均降低，與治療后癌組織滅活及增殖受限一致，但2組間NK細胞水平則無統計學差異，故放療聯合內分泌治療對NK細胞所參與的抗癌免疫這一前列腺癌進展的相關保護性作用位點的作用仍待進一步研究予以證明。

PSA為前列腺腺泡分泌的糖蛋白，一般存在于前列腺導管系統中，前列腺癌變后前列腺導管系統的血-上皮屏障被破壞，可導致其血清含量上升，fPSA為其血清游離形式[20]。治療后2組患者的PSA、fPSA水平均降低，且觀察組患者的PSA、fPSA水平均低于對照組，差異具有統計學意義。調強放療及內分泌治療均可直接殺滅癌細胞，兩者協同還可發揮相互促進作用，進一步促進癌細胞凋亡，從而抑制癌組織的增殖與侵襲，降低前列腺癌血清標志物的含量。本研究進一步對2組患者生存質量進行比較，發現治療后2組患者的EPCI量表各領域積分均降低，但觀察組患者的EPCI量表各領域積分顯著高于對照組，差異具有統計學意義，與既往研究結果一致[21]。說明治療后患者病情得到一定控制，但隨著疾病持續消耗及抗癌治療產生的副作用，患者生存質量不可避免地下降了，但調強放療聯用內分泌治療臨床效果更佳，因此患者生存質量較高。

綜上，在調強放療的基礎上聯用內分泌治療對前列腺癌治療效果較好，能夠有效改善機體免疫功能，控制PSA、fPSA水平，進而提高患者生存質量，值得臨床推廣。