膿毒癥患者血清SOD水平與病情及預后的關系探討

夏譽 葉素貞

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應，當病情進一步發(fā)展可導致器官功能障礙或組織低灌注，經充分的液體復蘇仍持續(xù)存在組織低灌注情況會演變?yōu)槟摱拘孕菘薣1]。盡管目前廣泛使用抗生素進行治療，但膿毒癥依舊是威脅人類健康的難治性疾病，尤其是膿毒性休克的死亡率更是高達20%～50%[2]。早期判斷評估膿毒癥患者的病情有利于改善其預后。膿毒癥時炎癥細胞激活產生大量活性氧物質（reactive oxygen species，ROS），導致機體的氧化和抗氧化失衡。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）可以特異性清除體內ROS，但膿毒癥時SOD被大量消耗，體內大量聚集的ROS導致細胞發(fā)生氧化損傷。目前已發(fā)現SOD是最主要的抗氧化劑，其濃度與器官受損程度相關，且便于快速及重復測量[3]。本研究旨在探討SOD水平對膿毒癥病情及預后的關系，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年5月至9月本院急診科收住的膿毒癥患者78例，男45例，女 33例，年齡18～91（62.26±15.84）歲；并選取本院健康體檢者20例為對照組，男12例，女 8 例，年齡 24～89（54.65±16.93）歲。兩組受試者的性別、年齡比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。納入標準：膿毒癥及膿毒性休克臨床診斷依據《2012國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克診治指南》[1]。排除標準：惡性腫瘤、自身免疫性疾病、妊娠及哺乳期婦女、年齡＜18歲。本研究經本院倫理委員會批準，患者及家屬同意。

1.2 檢測項目及方法 膿毒癥患者入院24h內、對照組于體檢時抽取靜脈血10ml，不抗凝，室溫下凝固后5 000g×5min離心，取上層血清，置于-20℃保存，檢測SOD、血常規(guī)、C-反應蛋白（CRP）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、肌酐（Cr），膿毒癥患者并檢測降鈣素原（PCT）、乳酸（LAC）水平。血清SOD水平測定采用ELISA法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。檢測步驟嚴格按照試劑盒說明操作。

1.3 膿毒癥患者分組 根據患者是否發(fā)生休克分為膿毒癥未休克組54例和膿毒癥休克組24例；根據患者28d的生存情況，隨訪28d后仍存活的患者為存活組，院內死亡或自動出院后28d內死亡者為死亡組。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman相關。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 膿毒癥組與對照組的SOD水平和炎癥指標比較 與對照組相比，膿毒癥患者的SOD水平明顯降低，而WBC、PT、APTT、FIB、Cr明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表 1。

表1 膿毒癥組與對照組SOD水平和炎癥指標比較

2.2 膿毒癥休克組與未休克組SOD水平和炎癥指標比較 膿毒癥患者休克組與未休克組比較，SOD水平明顯降低，而 PT、Cr、CRP、PCT、LAC 相比于未休克組明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組患者的FIB、WBC、APTT 均無統(tǒng)計學差異（均 P ＞0.05），見表2。

表2 膿毒癥休克組與未休克組SOD水平和炎癥指標比較

2.3 膿毒癥存活組與死亡組SOD水平和炎癥指標比較存活組72例，死亡組6例。膿毒癥死亡組患者的PT、Cr、PCT、LAC、CRP明顯低于存活組，均有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）；兩組間的 WBC、SOD、APTT、FIB 比較均無統(tǒng)計學差異（均 P ＞0.05），見表3。

表3 膿毒癥存活組與死亡組SOD水平和炎癥指標比較

2.4 膿毒癥患者 SOD 水平與 FIB、Cr、CRP、PCT關系分析 膿毒癥患者的SOD水平與FIB、Cr、CRP、PCT呈負相關（r=-0.244、-0.267、-0.309、-0.243，均P＜0.05）。

3 討論

膿毒休克是重癥監(jiān)護室患者死亡的主要原因，其病理生理機制主要表現為巨噬細胞和中性粒細胞產生大量的活性氧自由基ROS和炎癥因子，過量的ROS形成以及抗氧化功能障礙，促炎和抗炎反應失衡，導致器官功能不全、脂質過氧化以及DNA損傷[4-5]。研究表明，膿毒癥患者的血清CRP、PCT明顯升高，可以作為膿毒癥可靠的診斷及預后評估指標，而PCT的靈敏度和特異度更是優(yōu)于CRP[6-7]。膿毒癥患者PCT升高，并且與疾病嚴重程度及預后相關，已將其作為膿毒癥的診斷標準之一[1]。SOD是主要的特異性清除體內氧自由基的抗氧化物酶，發(fā)生膿毒癥時SOD被大量消耗，催化超氧自由基轉化為過氧化氫，最終分解為無害的水[8]。膿毒癥患者的抗氧化能力降低，并且隨著病情進展，SOD水平進一步降低，從而導致血管內皮損傷、血管內凝血直至器官功能衰竭、死亡[9]。

既往研究顯示，膿毒癥患者的CRP、PCT明顯高于對照組，可以作為早期膿毒癥感染的診斷指標，并且對評估膿毒癥患者的病情有幫助[10]。趙倩等[11]研究表明，在APACHEⅡ評分的基礎上聯合PCT測定，可以更加準確的評估膿毒癥患者病情及預后情況，并且可以評估膿毒癥合并多臟器功能不全風險。我國一項對ICU住院患者的研究顯示，約54.7%的膿毒癥患者發(fā)生急性腎功能不全，而且急性腎功能不全是膿毒癥患者病死率的獨立危險因素[12]。蘆丁可以通過調節(jié)腎臟的氧化應激、炎癥和凋亡，如使腎臟NF-κB、TOLL樣受體4、COX2、IL-6等介質恢復正常水平，改善膿毒癥的急性腎功能損害[13]。本研究結果與以往研究一致，膿毒癥患者的PT、APTT和Cr水平相比于對照組明顯升高，膿毒性休克組的PCT、CRP、Cr和PT明顯高于未休克組，表明膿毒癥組的炎癥因子大量釋放，產生炎癥高反應，并引起急性腎功能不全和凝血障礙等多臟器功能不全。

本研究還發(fā)現膿毒癥患者的血清SOD水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，表明膿毒癥SOD被大量消耗，導致氧自由基清除障礙，與以往研究相似[8]。研究發(fā)現，膿毒癥肺炎患者血漿SOD、CRP、PCT水平明顯低于單純肺炎未發(fā)生膿毒癥患者，且與CRP、PCT呈負相關，與膿毒癥的病情相關聯[9]。膿毒癥患者并發(fā)急性腎功能不全時，產生大量氧自由基引起脂質過氧化，導致氧化損傷，血清SOD水平明顯降低，經過治療后血清SOD水平明顯升高，可以改善膿毒癥患者腎功能[14]。膿毒癥小鼠合并急性肺損傷時，相比于無肺損傷組，肺組織中的SOD水平明顯降低，通過減少炎癥反應和氧化應激逆轉SOD水平，可以起到保護肺組織功能[15]。此外，Li等[16]發(fā)現，通過逆轉因膿毒癥氧化應激而導致的SOD水平降低，從而改善膿毒癥引起肺損害。

但以往研究集中在分析膿毒癥與對照組間的SOD水平測定，對SOD評估膿毒癥休克及預后影響因素報道較少。在此基礎上，本研究進一步研究探討膿毒癥休克患者與未發(fā)生休克膿毒癥患者SOD水平變化對膿毒癥患者病情評估和預后影響。結果發(fā)現，膿毒癥休克患者的SOD水平較膿毒癥未休克患者降低更加明顯，而且血清SOD水平與PCT、CRP、Cr和休克時間呈負相關，表明SOD水平與膿毒癥病情嚴重程度相關。以往研究發(fā)現，膿毒癥合并肺損傷的患者，相比于單純膿毒癥，其血清SOD水平降低[17]。烏司他丁通過抑制JNK/c-Jun磷酸化途徑，減少膿毒癥ROS的產生，調節(jié)SOD水平保護血管內皮細胞損害[18]。因此，血清SOD水平可以作為預測膿毒癥患者病情發(fā)展的指標。

本研究中膿毒癥患者死亡組與存活組的PT、Cr、CRP、PCT、LAC有明顯差異，這與以往的研究一致[9]。雖然膿毒癥死亡組與存活組相比，SOD水平更低，有進一步降低的趨勢，但兩組間無明顯統(tǒng)計學差異，可能與本研究樣本量偏少有關。這也是本研究的不足之處。

總之，膿毒癥時炎癥介質大量釋放，炎癥指標明顯升高，促使ROS大量生成，SOD被大量消耗，活性明顯降低，且SOD活性與PCT、CRP、Cr和FIB呈負相關。膿毒癥休克患者合并臟器功能不全時，SOD水平降低更明顯，可以作為評估膿毒癥預后趨勢的指標。