膿毒癥患者并發持續炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征的危險因素分析

吳媛 王小闖 侯彥麗 張明 黨雙鎖

自上世紀70年代以來，隨著重癥監護治療技術的進步，大部分膿毒癥患者經早期多臟器功能支持治療后避免了死亡，從最初的炎癥打擊下存活下來，但隨之而來的是患者在ICU住院時間延長，伴隨著免疫功能紊亂、長期消耗、高分解代謝、營養不良等臨床病理生理過程[1]，導致病情遷延不愈，反復出現感染及應激狀態，部分患者最終死亡[2]。2012年，Moore等[3]提出持續性炎癥反應-免疫抑制-分解代謝綜合征（persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS）的新概念，系統描述了這些經歷早期復蘇和器官功能支持后存活患者的系列臨床癥候群，包括持續的炎癥反應和免疫抑制，以肌肉分解為特征的營養不良和肌無力。PICS被認為是膿毒癥患者再次出現預后不良的二次始動因素。本研究進一步總結膿毒癥患者并發PICS的臨床特點，對膿毒癥合并PICS發病的影響因素進行多元回歸分析，以期早期識別和妥善處理膿毒癥合并PICS高危患者，阻止或逆轉可能的高危因素，進而改善膿毒癥患者的最終預后。

1 對象和方法

1.1 對象 2014年1月至2017年10月我院重癥醫學科收治且住院時間＞14d的膿毒癥患者271例，男167例，女 104 例，年齡 15～86（64.9 ±14.4）歲；所有入選患者均符合膿毒癥的診斷標準。排除標準：年齡≤14歲；妊娠及哺乳期婦女；合并血液病或正在服用免疫制劑患者；HIV檢測陽性者；ICU住院時間＜14d；并發惡性腫瘤者。依據PICS診斷標準，將患者分為PICS組（膿毒癥并發PICS患者）145例和非PICS組（膿毒癥未并發PICS患者）126例。本研究經我院倫理委員會批準且患者知情同意。

1.2 診斷與定義 膿毒癥診斷依據2016年國際膿毒癥治療指南[4]的定義及診斷標準：機體對感染反應失調所致危及生命的器官功能障礙，器官障礙表現為序貫器官衰竭（SOFA）評分≥2分，即明確存在的感染+SOFA評分≥2分，則膿毒癥診斷成立。PICS診斷標準[5]包括以下 4 個方面：（1）ICU 住院時間＞14d；（2）持續的炎癥反應：C 反應蛋白（CRP）＞500μg/L，視黃醇結合蛋白＜10mg/L；（3）免疫抑制：淋巴細胞計數＜0.80×109/L；（4）分解代謝：血清白蛋白＜30g/L，肌酐/身高指數＜80%，住院期間體重下降＞10%或BMI＜18kg/m2。

1.3 數據采集 從醫院HIS系統中查詢并記錄以下內容：（1）一般數據：入院時患者的年齡、性別、BMI、淋巴細胞數值、膿毒癥病因、基礎疾病（如同時合并多種疾病，則共同計入該分類組別）；（2）臨床數據：并發癥（ICU住院期間發生，且發生時間在確定診斷前的并發癥計入），包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎損傷（AKI）、急性肝損傷（ALI）、彌散性血管內凝血（DIC）、譫妄、膿毒性休克；急性生理學和慢性健康評估（APACHE）Ⅱ評分、是否機械通氣、血清前白蛋白水平、降鈣素原水平、是否腸內營養、此次住院期間是否行手術治療、ICU住院時間及確診PICS時BMI及淋巴細胞數值。所有實驗室指標水平及評分的選取為患者診斷為PICS這一時間節點前所監測到的最差水平。對所有ICU出院患者出院6個月時進行電話隨訪，記錄所有患者6個月病死率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。根據單因素分析結果，選擇其中P＜0.05的臨床指標進入logistic回歸，分析判斷預后的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者入ICU時一般臨床資料的比較 PICS組年齡明顯高于非PICS組（P＜0.05），兩組患者其他膿毒癥始動病因及基礎疾病等方面比較均無統計學差異（均 P ＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者入ICU時的一般臨床資料的比較

2.2 兩組患者住院期間相關臨床指標的比較 PICS組并發AKI及機械通氣的比例、APACHEⅡ評分、ICU住院時間、病死率均較非PICS組明顯升高（均P＜0.05）；PICS組腸內營養患者的比例及血清前白蛋白值、BMI、淋巴細胞計數明顯低于非PICS組（均P＜0.05），見表2。

2.3 膿毒癥并發PICS的危險因素回歸分析 根據單因素分析的結果，選擇其中P＜0.05的6個可能影響膿毒癥預后的臨床因素根據臨床檢驗標準賦值引入logistic回歸。具體賦值如下：年齡（0=＜60歲，1=≥60歲），合并AKI（0=沒有，1=有），機械通氣（0=是，1=否），血清前白蛋白水平（實際值），APACHEⅡ評分（實際值），腸內營養（0=是，1=否）。以0.05為剔除變量的顯著性水準，最后進入回歸方程的危險因素有3個：機械通氣、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分，說明上述3項是膿毒癥患者并發PICS的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者住院期間相關臨床指標的比較

表3 膿毒癥并發PICS危險因素的logistic回歸分析

3 討論

膿毒癥患者病程早期存在過度炎癥反應、多器官功能障礙綜合征，進入ICU后，首先進行抗感染治療、復蘇和器官功能支持。一部分患者病情好轉，轉出ICU；另一部分重癥患者則出現PICS相關癥候群：營養不良、持續炎癥反應以及免疫抑制，這類患者長期處于炎癥-免疫抑制-感染的惡性循環中，住院時間長，臨床預后差。Hu等[6]研究發現，高達43.1%的危重患者合并PICS，且其存活率明顯低于非PICS患者，臨床預后顯著惡化。因此，尋找一些簡單而敏感的臨床指標早期預測膿毒癥患者并發PICS的風險，以期早期識別和妥善處理高危患者顯得尤為重要。

本研究分析發現，膿毒癥患者中有53.51%的患者合并PICS，明顯高于文獻中統計的43.1%[6]，究其原因，筆者認為與本院ICU收治的膿毒癥患者病情較重有關。研究中所選用的臨床指標均簡單易得，符合對病情進行早期判斷的需要。通過單因素分析發現PICS組與非PICS組患者在年齡、并發AKI、機械通氣時間、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分、是否腸內營養等6個臨床指標間差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

進一步的多因素logistic回歸分析結果發現機械通氣、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分是膿毒癥患者并發PICS的獨立危險因素，PICS組患者較非PICS組患者的營養狀況明顯惡化。這表明，并發PICS的膿毒癥患者遭受了嚴重而持續的分解代謝，盡管依據美國腸外腸內營養學會（American society for parenteral and enteral nutrition，ASPEN）指南[7]評估并及時給予腸內外營養支持，但仍然有膿毒癥患者，尤其是PICS組患者，出現肌肉萎縮、體重下降，最終仍表現為衰弱和營養不良[8]。前白蛋白水平是重要的營養狀態評估指標，經多因素logistic回歸分析發現，前白蛋白水平過低是膿毒癥患者并發PICS的獨立危險因素，在臨床治療過程中，須時刻警惕前白蛋白水平降低的膿毒癥患者，需做到及時干預并改善其營養狀態，避免并發PICS。

與非PICS患者比較，PICS患者曾行機械通氣治療的比例明顯升高。分析認為，膿毒癥患者并發呼吸衰竭時，需要機械通氣治療以保證機體氧供，同時給予適度鎮靜、鎮痛治療，這些治療帶來不良的影響中包括呼吸機相關肺炎發生。研究顯示重癥患者一旦并發呼吸機相關肺炎，將會使基礎疾病治療失敗、機械通氣時間延長，病死率明顯增加[9]；而在鎮靜、鎮痛作用下患者長時間處于制動狀態，容易發生ICU獲得性肌無力，從而導致機械通氣時間及住院時間延長，病死率增加[10]。Paulo等[11]研究顯示重癥患者在控制性機械通氣18h就可以發生膈肌廢用性萎縮。機械通氣時間越長，脫機困難越大，從而延長了ICU住院時間。因此，機械通氣時間越長，PICS發生率越高；經過多因素logistic回歸分析，機械通氣時間過長膿毒癥患者并發PICS的獨立危險因素。APACHEⅡ評分是目前臨床危重癥患者病情評估的主要評分系統[12-14]，已廣泛應用于危重病病情評估，并已證實對膿毒癥和其他危重癥患者有較好的臨床評估價值[15]。本組研究發現，APACHEⅡ評分與膿毒癥患者并發PICS獨立相關，與Berger等[16]研究結果一致。

值得注意的是，國內有研究認為隨著年齡的升高，患者病情遷延，住院時間長，認為年齡是導致膿毒癥患者不良結局的獨立危險因素[17]，而本研究中兩組年齡差異經logistic回歸分析發現無統計學意義，考慮認為與本研究中患者年齡普遍較大有關。同時單因素分析結果發現，膿毒癥合并AKI的患者PICS發生率高達61%，與Shum等[18]研究結果一致。但經多因素logistic回歸分析發現膿毒癥患者合并AKI不是并發PICS的獨立危險因素，考慮認為這與本研究中并發AKI患者的AKI分期及合并的器官衰竭數目不盡相同有關[19]，研究結果有待進一步完善。

近年來的研究表明，老年譫妄患者的住院時間明顯延長，每日住院費用及病死率均顯著增加[20-21]。關于譫妄對ICU患者的影響進行薈萃分析后顯示，譫妄可顯著增加ICU患者的病死率，延長ICU住院時間[22-23]。本文將住院期間譫妄的發生納入并分析，以明確是否與PICS發生相關。經單因素分析發現，譫妄與PICS發生無相關性，與文獻結果不一致，考慮與納入患者疾病嚴重程度不一及病例數偏少有關，有待進一步增加樣本量并分析。

綜上所述，多因素logistic回歸分析顯示機械通氣、血清前白蛋白水平、APACHEⅡ評分這3個變量是膿毒癥患者并發PICS的獨立危險因素。臨床上可以根據這些臨床指標對膿毒癥患者進行早期綜合評估，高度警惕存在機械通氣時間長、血清前白蛋白水平低及APACHEⅡ評分明顯升高的膿毒癥患者。早期識別和妥善處理這一類高危患者，可以改善膿毒癥患者的預后。