子宮內膜間質腫瘤臨床病理分析

盧 婷，王文超，趙 燕

（泰州市人民醫院 病理科，江蘇 泰州 225300）

2014版WHO女性生殖系統腫瘤分類里子宮內膜間質腫瘤（Endometrial stromal tumour, EST）包括良性的子宮內膜間質結節（Endometrial stromal nodule, ESN）、惡性的低級別子宮內膜間質肉瘤（Low-grade endometrial stromal sarcoma, LGESS）、高級別子宮內膜間質肉瘤（High-grade endometrial stromal sarcoma, HGESS）、未分化的子宮肉瘤（Undifferentiated uterine sarcoma,UUS）和惡性潛能不定的類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤（Uterine tumour resembling ovarian sex cord tumour,UTROSCT）[1]。這組腫瘤雖是子宮第二大間葉源性腫瘤，但罕見，發生率遠低于第一位的子宮平滑肌腫瘤，加之臨床特征和影像學表現不特異，組織學形態多變，常診斷困難。

1 材料與方法

1.1 材料 搜集2011 年1 月至2018 年10 月泰州市人民醫院病理數據庫中EST11 例，在同期子宮間葉性腫瘤中占比0.3%。

1.2 方法 所有標本常規固定，脫水，石蠟包埋，切片，染色。免疫組化為EnVision 法，選用抗體desmin、caldesmon、SMA、CD10、ER、PR、Ki-67購自Dako公司。所有病例經2位病理副主任醫師以上專家確診，電話隨訪。

2 結果

11 例EST 包括1 例ESN、9 例LGESS（其中1例LGESS 患者兩次復發，第二次復發時發生高級別轉化、診斷為HGESS）和1例UUS。

2.1 臨床資料 11 例EST 平均發病年齡50.4 歲。例1、例2體檢偶然發現，其余9例陰道異常出血來院檢查發現。腫瘤的臨床特征和手術方式見表1。

表1 EST臨床病理情況表

續表

2.2 大體檢查 腫瘤平均最大徑約7.8cm。例1腫瘤與附有的少許固有肌層分界清楚。所有腫瘤大體觀察呈灰黃或灰白色、實性，較經典平滑肌瘤質地軟。例11 腫瘤切面呈魚肉狀，見出血壞死。其余腫瘤未見壞死。

2.3 鏡檢 例1～10（包括例2 的首發腫瘤和第1次復發腫瘤）的腫瘤細胞形態單一，彌漫成片、大多類似增生期子宮內膜間質細胞（圖1），胞質少，核卵圓或紡錘形、無明顯異型，圍繞小動脈螺旋狀生長，核分裂象0～5 個/10HPF。螺旋狀小動脈樣的小血管分布均勻（圖2）。有些區域見泡沫狀組織細胞。例1 腫瘤境界清楚，于周圍固有肌層交界處廣泛取材，未見浸潤（圖3）。例2～11腫瘤浸潤性生長（圖4），顯示腫瘤細胞巢在子宮肌層內舌狀穿插式浸潤，易見脈管內瘤栓，以薄壁血管內瘤栓多見，亦見于淋巴管。例1 腫瘤組織內易見“星爆”樣結構（圖5），顯示巢團狀生長的腫瘤細胞圍繞中央玻璃樣變的膠原呈放射狀排列。例2 首發腫瘤和第1 次復發腫瘤形態相似，可見因水腫、粘液變性引起的微囊/網眼樣疏松結構，部分瘤細胞胞質高度水腫、透亮似假脂母樣細胞（圖6、7）。例5瘤細胞密度隨著區域性間質水腫造成結節狀的假象。例6 瘤細胞巢內出現絲團樣玻璃樣嗜酸性物質，形成類似實性假乳頭樣結構（圖8），腫瘤細胞圍繞分支狀薄壁血管呈血管外皮瘤樣結構（圖9）。

例2患者第2次復發顯示腫瘤部分區域發生高級別轉化（圖10），高級別圓形瘤細胞密度增高、異型增大，胞質增多、嗜酸，核增大、染色質空泡狀，出現小核仁，核分裂象達40個/10HPF（初診和第一次復發時僅1個/10HPF），并見瘤巨細胞。

例11顯示高密度瘤細胞魚骨樣排列，類似纖維肉瘤（圖11），缺乏明確可識別的子宮內膜間質的特征，局部粘液樣背景。易見壞死，瘤細胞異型顯著，核分裂象20個/10HPF，見病理性核分裂象。偶爾找見的螺旋小動脈提示來源于子宮內膜間質。

2.4 免疫組化 結果見表1 及圖12。最后病理診斷：例1 診斷ESN，例2～例10 診斷LGESS，其中例2第二次復發腫瘤診斷HGESS，例11診斷UUS。

2.5 隨訪 至2018 年11 月，11 例EST 隨訪時間5～91 月，平均隨訪38 月。例1 患者ESN 未見復發，7 例LGESS 患者存活、其中例5 患者帶瘤生存。3例死亡、平均術后生存時間33月。例2在首次LGESS術后55月時發現高級別轉化、全身多器官轉移、83 月時死亡；例3 患者術后6 月和例11患者術后10月，均死于多器官轉移、衰竭。

3 討論

圖1～12 EST的組織學圖像

3.1 診斷 總的來說，EST 是一組來源于子宮內膜間質細胞的腫瘤。特征性的小血管類似子宮內膜螺旋狀小動脈，也可分支狀，常彌漫均勻分布。團塊狀纖維透明變性和泡沫狀組織細胞的出現對診斷有提示意義。EST 良惡性腫瘤的鑒別主要在于生長方式，著重強調腫瘤的邊界。ESN 的瘤體邊界清楚，沒有子宮肌層和/或脈管侵犯（2014版WHO允許出現有指狀突起或與主瘤體緊密相連的小巢，這樣的小巢必須同時滿足＜3個且與主瘤體相距＜3mm）[1,2]。實際工作中我們作出ESN 的診斷非常謹慎，最好是在全切子宮標本中對腫瘤與周圍肌層交界處廣泛大量的取材，確保沒有浸潤或沒有超出診斷標準的浸潤，方可診斷ESN。ESS呈舌狀、蚯蚓狀浸潤子宮肌層，甚至突破漿膜至周圍器官、乃至遠處轉移，親脈管并形成瘤栓是其典型特征。

3.2 分子遺傳學 復習文獻，分子病理檢查如RT-PCR 和FISH 法檢測到大多數ESN、ESS 和部分UUS 具有t（7；17）（p21；q15），導致JAZF1和SUZ12（JJAZ1）基因融合的異常染色體。這種特征性的染色體異常，不僅見于EST 的普通型，還見于EST各種變異亞型及子宮外ESS，提示起源相同。ESS 的第二常見染色體異常是t（6；10；10）（p21；q22；p11）導致的EPC1-PHF1 基因重排，其它還有t（6；7）（p21;q15）導致的PHF1-JAZF1 基因重排、t（1；6）（p34；p21）導致的MEAF6-PHF1 基因重排和t（X；22）（p11；q13）導致的ZC3H7B-BCOR 基因融合，伴性索分化的ESS 常見累及6p21 的重排，部分HGESS 具有t（10；17）（q22；p13）導致的YWHAE-FAM22 基因重排[3,4]。有文獻報道具有明顯粘液樣基質、類似粘液樣平滑肌肉瘤的ESS，常見ZC3H7B-BCOR基因融合，具有更具激進的臨床過程，與預后差相關[5]。或許伴隨著分子分型，診斷HGESS 可能不局限于形態學。

3.3 鑒別診斷 EST 少見，被誤診、漏診的原因還因為這組腫瘤的組織學形態有很多變異。包括：平滑肌分化，纖維母細胞分化，粘液樣變性，性索樣分化，苗勒氏腺體分化（類似增生期的子宮內膜腺體），骨骼肌/橫紋肌細胞樣分化，上皮樣細胞/透明細胞分化，脂肪細胞樣/泡沫狀細胞分化，裂隙、乳頭/假乳頭狀結構等。大多數腫瘤通過組織學形態、免疫組化標記可以鑒別診斷。

常用CD10，desmin，SMA，H-Caldesmon 這組免疫組化標記來鑒別EST 和平滑肌腫瘤。EST表達CD10，偶爾表達desmin 和SMA，不表達HCaldesmon，除非伴有平滑肌分化。平滑肌腫瘤表達后三項，CD10 常常陰性或局灶表達。EST 有一種罕見的變異模式，其內形成廣泛的膠原化玫瑰花結，類似低級別粘液纖維肉瘤，且后三項平滑肌源性標記彌漫的強陽性表達，特別容易誤診平滑肌肉瘤[6]。此時，JAZF1-SUZZ12 融合基因轉錄物的檢測對診斷EST 起決定作用。在HGESS 和UUS中，CD10常常陰性，尋找經典的子宮內膜間質的特征非常重要。

EST 內出現苗勒氏腺體分化，要鑒別子宮腺肌病、腺肉瘤甚至癌肉瘤，需結合整個病變的背景來鑒別診斷。另外，EST 出現上皮分化，可以表達CK，一般不表達EMA，真正的子宮內膜腺體以及腺體來源的癌會表達EMA。同樣的，UUS 在鑒別子宮內膜未分化癌時，EMA 也是一個有鑒別診斷意義的標記。

3.4 治療和預后 ESS 的預后與腫瘤細胞的分化呈正比。復發和致死率與腫瘤的分期有關，也取決于初次手術類型。原則上即便是FIGO 分期為I期的腫瘤，也是要求全子宮+雙側附件切除。腫瘤超出子宮外時，一并切除。術后使用孕激素可能有一定的穩定和抑制腫瘤復發或轉移的影響，放療可能改善局部控制[7]。