治療EB病毒相關噬血細胞綜合征致藥物性肝損傷1例

馬麗霞 鄒懷賓 周莉 鄭素軍 陳煜

患者，男性，27歲，主因“間斷發熱3月余，眼黃、尿黃20余d”于2018年8月9日入我院。患者3月余前勞累后出現發熱，體溫高峰39～40℃，以午后及晚間為著，無畏寒、寒戰，伴雙側頸部腫物，有觸痛，偶有干咳。就診當地醫院，化驗WBC 3.12×109/L，GR 78.6%，LY 18%，Hb 149 g/L，PLT 190×109/L ，CRP 28 mg/L ，ALT 53 U /L，GGT 119 U/L，LDH 468 U/L，鐵蛋白(Ferritin)895 ng/mL，甲、乙流感病毒抗原陰性，胸片未見明顯異常，腹部超聲示脂肪肝(輕度)。淺表淋巴結超聲示雙側頸部淋巴結腫大(左3 cm×1.5 cm，右3.6 cm×1.4 cm)，結構正常。考慮“病毒性感染、白細胞減少”，給予靜點阿昔洛韋抗病毒、口服利可君、補液等治療。每日體溫高峰仍未見下降，遂于2018年5月16日轉入上級醫院。查體：雙側頸前區、腹股溝可觸及數個腫大淋巴結，質中，活動度可，全身皮膚、鞏膜無黃染，心肺(-)，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及。既往史：脂肪肝病史2年，半年前體檢轉氨酶正常。入院化驗：WBC 1.19×109/L，GR 79%，LY 16.5%，Hb 141 g/L，PLT 84×109/L ， ALT 91 U/L，AST 81.5 U/L，TBil 16 μmol/L，DBil 7.84 μmol/L，GGT 127 U/L，ALP 62 U/L，LDH 823 U/L，PTA 76%，CRP 53 mg/L，LDL-C 3.2 mmol/L，TG 2.19 mmol/L，EBV-CA IgM(+)，EBV-CA IgG(-)，EBV-DNA 2.4×103copy/mL，NK細胞活性10.22%(參考值>15.11%)，sCD25 4003 pg/mL(參考值< 6400 pg/mL)，Ferritin 3518 ng/mL，TG 2.19 mmol/L，支原體抗體IgM 1∶160陽性，軍團菌抗體IgM、衣原體抗體IgM、乙肝表面抗原、丙肝抗體、布氏桿菌虎紅試驗、CMV-DNA、TB-SPOT、RF、ANA均陰性。 腹部超聲提示脂肪肝，脾大(脾厚4.5 cm)，胸部CT：雙肺慢性炎癥，縱膈、腋窩多發輕度腫大淋巴結。頸部淋巴結活檢示：(右側頸部腫大淋巴結)在炎癥及壞死背景中，見多量T細胞感染EB病毒，并易見嗜血現象，結合臨床符合EB病毒感染相關嗜血細胞綜合征改變。骨髓細胞學檢查示紅系增生活躍，巨核細胞產板可，少部分淋巴細胞形態不典型，可見嗜血現象(嗜血細胞吞噬中性粒細胞、血小板和成熟紅細胞)。綜上診斷“EB病毒相關嗜血細胞綜合征、支原體感染、脂肪肝”。給予拉氧頭孢聯合米諾環素抗感染，保肝降酶、補液等支持治療，地塞米松5 mg 靜點1次/d共3 d抑制炎癥反應。患者體溫降至正常，7 d后復查WBC 5.8×109/L，Hb 142 g/L，PLT 138×109/L，ALT 143 U/L，AST 82.5 U/L TBil 13 μmol/L，DBil 3.9 μmol/L，Alb 32 g/L，GGT 138 U/L，ALP 71 U/L，LDH 823 U/L，PTA 75%。2018年5月28日開始給予L-DEP方案化療，具體為多柔比星脂質體 40 mg d1、依托泊苷100 mg d1、甲強龍40 mg 1次/12 h d1-d3，培門冬酶 3 375 IU d3，輔以水化、堿化尿液、保護胃黏膜、保肝支持治療，此后于2018年6月19日、2018年7月10日兩療程培門冬酶3 375 IU d1化療2次。患者未再發熱，頸部腫大淋巴結逐漸消退。化療結束后復查WBC 7×109/L，Hb 140 g/L，PLT 140×109/L，ALT 40 U/L，AST 36 U/L，TBil 15 μmol/L，Alb 22 g/L，GGT 110 U/L，ALP 79 U/L。Ferritin 1 500 ng/mL，TG 1.8 mmol/L，病情穩定出院。于2018年7月14日患者突發腹痛，呈持續性鈍痛，陣發絞痛，伴惡心、嘔吐，伴低熱，每日體溫最高38℃，再次就診外院。查體：雙下肺呼吸音略低，心臟(-)，全腹部壓痛，無明顯反跳痛，莫菲征陰性，肝脾肋下未及。化驗：WBC 12×109/L，GR87%，Hb 130 g/L，PLT 335×109/L，ALT 180 U/L，AST 62 U/L，TBil 15 μmol/L，Alb 22 g/L，GGT 265 U/L，ALP 94 U/L，血AMY 254 U/L，尿AMY 1 200 U/L，肝抗原譜、抗核抗體譜、自身抗體系列均陰性。腹部CT：胰腺炎，脂肪肝，雙側胸腔積液。診斷考慮“急性胰腺炎(輕癥)，藥物性肝損傷”。給予禁食水、胃腸減壓、抑制胃酸、胰酶分泌、拉氧頭孢抗感染、保肝降酶、補液等治療，患者腹痛逐漸緩解，體溫正常，逐漸過渡為流質飲食。但患者逐漸出現鞏膜黃染、尿黃，呈進行性加重，伴乏力、食欲差，無惡心、嘔吐，無皮疹，無陶土色大便，患者為進一步診治于2018年8月9日轉入我院。查體：全身淺表淋巴結無腫大，皮膚鞏膜中度黃染，無肝掌，心肺(-)，全腹部無壓痛及反跳痛，莫菲征陰性，肝脾肋下未及。化驗：WBC 5.86×109/L，GR 76%，Hb 110 g/L，PLT 217×109/L，ALT 326 U/L，AST 223 U/L，TBil 175 μmol/L，D/T 0.75，Alb 32 g/L，GGT 741 U/L，ALP 278 U/L，TBA 16.6 μmol/L，PTA 65%。EBV-CA IgM 陰性，EBV-DNA < 500 copy/mL。腹部增強CT示脂肪肝，胰腺周圍多發假性囊腫可能。肝穿活檢病理示(見圖1)：匯管區擴大，間質水腫，邊緣細膽管增生明顯伴細膽管內膽栓，肝細胞大泡性脂變(40%)，肝細胞腫脹含膽汁顆粒，可見毛細膽管膽栓，較多吞噬膽色素的蠟質樣細胞沉積。免疫組化HBsAg(-)，HBcAg(-)，CK7(膽管及少量肝細胞+)，CK19(膽管+)，Mum(漿細胞+)。入院診斷“藥物性肝損傷，混合型，急性，RUCAM 9分(極可能)，嚴重程度3級；脂肪肝；胰腺假性囊腫”。治療上給予清淡飲食，積極保肝、退黃、改善肝內膽汁淤積治療，患者鞏膜黃染、尿黃較前好轉，食欲恢復。1月后復查肝功能：ALT 17 U/L，AST 18 U/L ，TBil 19.6 μmol/L，D/T 0.68，Alb 35 g/L，GGT 66.9 U/L，ALP 100 U/L，TBA 27.5 μmol/L，PTA 86%，Ferritin 1 131 ng/mL，TG 1.7 mmol/L ，患者病情好轉出院。

圖1 肝穿刺病理圖片

討論肝臟是人體藥物代謝的重要器官，多種藥物包括非甾體類抗炎藥、抗結核藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經系統用藥等均可導致不同程度的藥物性肝損傷[1]。我國目前急性藥物性肝損傷約占急性肝損傷住院比例的20%，其中化療藥物引起的肝損傷占全部肝損傷的15% 以上[2]。EB病毒相關噬血細胞綜合征患者需接受多種化療藥物聯合治療，但化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也可通過免疫介導，代謝異常等引起不同程度的肝損害，導致肝細胞壞死、肝細胞脂肪變性、膽汁淤積及肝血管損害等，進而導致藥物性肝損傷。迫使化療強度減低，影響療效，嚴重者可能會導致肝功能衰竭甚至死亡[3]。同時研究發現多種化療藥物聯合使用時，幾種細胞毒性藥品疊加，肝損害發生率更高，而連續高強度的化療使肝臟損傷進一步加重，這值得臨床醫生高度重視。

本例患者有持續高熱、外周血白細胞和血小板減少、NK細胞活性下降、Ferritin及TG升高，骨髓可見嗜血現象等噬血細胞綜合征表現，同時有EB病毒感染證據，EB病毒相關噬血細胞綜合征診斷成立。繼發性噬血細胞綜合征臨床表現多樣，幾乎可以累及全身所有系統，其中包括肝損害，早期多表現為持續高熱，病情重者可有嚴重乏力、納差、甚至肝性腦病癥狀。實驗室檢查可見肝功能異常，嚴重者可致肝衰竭。本例患者起病初期即有轉氨酶輕度升高，既往有脂肪肝病史2年，但既往長期肝功能轉氨酶正常，故可排除非酒精性脂肪性肝炎引起的急性肝損傷，結合患者EBV-DNA陽性，考慮起病初期轉氨酶輕度升高與EB病毒感染、繼發性嗜血細胞綜合征有關，后經保肝、化療等治療后肝功能逐漸恢復正常。根據2018年嗜血細胞綜合征診治專家共識，對于難治性EBV相關嗜血細胞綜合征，建議在DEP方案上加用培門冬酶或門冬酰胺酶，培門冬酶推薦劑量為每日1 800 U/m2，本例患者采用L-DEP方案化療共3療程，在化療結束4 d后再次出現急性肝損傷，且與急性胰腺炎起病同步，噬肝病毒學及肝抗原譜、自身抗體系列均陰性，肝穿活檢病理提示匯管區擴大，間質水腫，邊緣細膽管增生明顯伴細膽管內膽栓，肝細胞大泡性脂變(40%)，結合RUCAM評分9分，考慮患者藥物性肝損傷診斷明確，給予積極內科藥物治療，總體預后較好，可能與及時給予保肝治療并停止化療、遏止肝功能進一步惡化等有關。

2009 年在國內上市的左旋門冬酰胺酶的替代藥物培門冬酶，因其半衰期長、過敏反應發生率低的特點逐漸在臨床推廣使用[4]。其機制為水解門冬酰胺，使腫瘤細胞不能合成其生長必需的氨基酸門冬酰胺，抑制腫瘤生長，被廣泛應用于急性淋巴細胞白血病和NK/T 細胞淋巴瘤的治療中，也極大地提高了患者的長期生存率[5]，但目前對培門冬酶治療的安全性研究并不多。培門冬酶是聚乙二醇化學偶聯修飾后新的門冬酰胺酶抑制劑，其主要不良反應包括胃腸道反應、過敏、血常規三系下降、可逆性肝功能損害和凝血異常、胰腺炎等，由于培門冬酶多與其他藥物聯合應用，肝功能損傷在應用培門冬酶后的確切發生率并不清楚。其臨床表現具有多樣性，以消化道癥狀、肝腫大、黃疸為主，化驗指標表現為轉氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素的增高與低白蛋白血癥。叢佳等[6]回顧性分析129 例使用培門冬酶治療淋巴系統腫瘤的患者，出現3倍以上的轉氨酶增高者占19.4%， 膽紅素升高超過1.5倍者占11.6%，同時應用保肝藥物以及補充白蛋白治療后，所有患者肝功能指標均恢復到安全范圍。最近國外一項治療成人急性淋巴細胞白血病的結果顯示[7]，嚴重高膽紅素血癥與嚴重轉氨酶增高的發生率分別為31.4%、64.7%，經過保肝治療后肝損傷恢復，但并不影響再次應用該方案繼續治療。我國一項應用含培門冬酶治療成人急性淋巴細胞白血病的研究顯示[8]，肝功能損傷的發生率為20.4%，同其他一些常見化療藥物相比，肝功能損傷尤其是低白蛋白血癥的發生率較高。培門冬酶引發肝功能損傷的機制可能有以下幾種：①直接損傷肝細胞：化療藥物及其代謝產物引起直接的細胞應激(內源性途徑)，通過直接的毒性作用損傷肝細胞或干擾肝細胞的代謝，破壞肝細胞的結構；②激活免疫反應(外源性途徑)：化療藥物作為抗原或半抗原誘發體內細胞免疫及體液免疫的激活導致肝細胞壞死，出現肝功能損傷；③藥物代謝因素：化療聯合用藥及化療過程中多種支持治療藥物的使用使藥物毒副作用增加，藥物之間相互作用還可以抑制肝臟解毒功能導致藥物毒性增加，加重肝細胞損傷[9]。

藥物性肝損傷是臨床常見的化療藥物不良反應之一，約占所有化療藥物所致不良反應的10%～15%[10]。由于化療相關性肝損傷缺乏典型的臨床癥狀，故診斷起來比較困難，且目前沒有統一的診斷標準，診斷主要依靠病史、生化指標檢測、影像學檢查及肝活檢，它的易感因素包括藥物自身因素和個體因素，其中使用具有肝毒性的化療藥物是最重要因素，對于化療藥物調查顯示，各類抗腫瘤藥物均能引起肝損傷，主要以多種藥物綜合作用引起的肝損傷為主，因此存在聯合使用化療藥物時要注意每周動態復查肝功能，觀察肝功能指標應以轉氨酶為主，同時注意膽紅素及堿性磷酸酶的變化，早期發現并及時干預，以免延誤病情。