以肝脾腫大為特征的輕鏈沉積病1例

郝岸華 謝敬東 徐玉敏 周惠娟 謝青 賴榮陶

患者，女性，74歲，因“體檢發現肝脾腫大1年余”于2018年9月就診于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科。患者既往于2017年7月8日于太倉當地醫院體檢，超聲示肝脂肪浸潤，肝臟體積增大，脾內多發中等稍高回聲團塊。肝功能：ALT 56.9 U/L, AST 78.7 U/L, ALP 193.7 U/L, GGT 816 U/L；腫瘤標志物：CA199 42.63 U/mL, 余正常。2017年11月25進一步查腹部MR增強示：脂肪肝，肝腫大，肝臟多發結節，肝硬化結節首先考慮，脾臟脈管瘤，未予特殊治療。患者于2018年6月23日出現腹脹，運動耐量減低等不適。于該院查胸部及全腹CT示脂肪肝，肝腫大，脾臟增大，盆腔積液，下腔靜脈肝內段明顯狹窄，膽總管擴張，膽囊結石 。入院后予利尿、抗感染等對癥治療后癥狀稍緩解。為進一步治療于2018年8月3日就診我院消化科。血常規及肝生化指標與前相似，大便常規示隱血弱陽性；腫瘤標志物CA125 163.10 U/L，CA199 119U/L，查寄生蟲均陰性。2018年8月6日胸部X線示兩肺紋理增多，心影略飽滿，右側膈肌面抬高。心臟彩超示左房偏大，左室肥厚，主動脈瓣退行性變伴輕微關閉不全。2018年8月7日行門靜脈薄層CTA增強示下腔靜脈肝內段明顯狹窄改變，考慮布-加綜合征可能，肝脾增大，門靜脈肝臟斑片狀不均勻強化，肝內多發異常強化灶；腹腔積液；膽總管增寬，膽囊結石；胰頭部胰膽管輕度擴張。請介入科會診后考慮布-加綜合征可能，建議轉放射介入科進一步放支架置入術治療。遂于2018年8月16行腔靜脈造影術示下腔靜脈為壓迫性狹窄，排除布-加綜合征。為進一步明確診斷遂行肝臟穿刺，術后出院等病理報告。2018年9月7日患者再次出現腹脹，就診于瑞金醫院感染科。患者自發病以來，體重減輕10公斤。高血壓病史20年，否認冠心病、糖尿病、肝腎病史。 否認結核病史。否認家族遺傳性疾病史。查體：慢肝面容，皮膚鞏膜輕度黃染，無瘀點、瘀斑及蜘蛛痣，肝掌陰性。腹部微膨，可見腹壁靜脈顯露，腹軟，無壓痛及反跳痛，墨菲征陰性。肝于右鎖骨中線肋緣下6 cm可觸及，劍突下12 cm可捫及，質硬，脾于肋下5 cm可捫及，移動性濁音陽性，肝區叩擊痛陰性。雙下肢無浮腫。入院后尿液分析:尿蛋白陽性，余陰性。2018年9月8日血常規: WBC 13.77×109/L，N% 70.7%， PLT 174×109/L，ALT 31 IU/L AST 69 IU/L，ALP 162 IU/L, GGT 86 IU/L, TBil 96.8 μmol/L DBil 44.4 μmol/l, Alb 25 g/L；腎功能：BUN 8.2 mmol/L，CREA 134 μmol/L；腫瘤標志物： CA125 438.30 U/mL；CA199 36.60 U/mL；凝血功能：PT 16.0 s, INR 1.37, IgG 1690 mg/dL, IgA 698 mg/dL, IgM 69 mg/dL, IgE 120 IU/mL, ASO 109 IU/mL; RF陰性; TGAb 26.11 IU/mL, rT3 250.27 ng/dL, 余正常；肝炎病毒標志物均陰性； ANA、ANCA系列、ENA、免疫性肝病抗體譜顯示肝胞質溶膠抗體弱陽性，余陰性；腹水生化：總蛋白 18.0 g/L，LDH 103.0 IU/L; 補體C3 55 mg/dL；補體C4 17 mg/dL；補體50 31.0 U/mL；尿蛋白系列：尿微量白蛋白 4.98 mg/dL，尿轉鐵蛋白：0.24 mg/dL，尿免疫球蛋白G 1.25 mg/dL,尿α1微球蛋白7.12 mg/dL ,NAG活性 21.8 U/L，尿視黃醇結合蛋白 0.75 mg/L，尿白蛋白比肌酐 24.53 mg/mmol；免疫固定電泳：IgG 、IgA、 IgM、κ、λ 均陰性。血免疫電泳：游離輕鏈κ， λ(+)；腹水常規+生化：紅細胞陽性(++)；李凡它試驗 陽性(+)，有核細胞計數 120×106/L；總蛋白 18.0 g/L，乳酸脫氫酶 103.0 IU/L; 腹水脫落細胞檢查示涂片見少量異性細胞，傾向腺癌可能。住院期間予保肝、利尿、抗感染等治療，腹脹癥狀緩解，膽汁淤積進行性加重，住院期間建議其進一步行腎穿刺、骨髓穿刺及腹膜活檢，以明確是否有腎淀粉樣變性、多發性骨髓瘤及腹膜腫瘤。患者及家屬拒絕進一步檢查及治療，自動出院。出院診斷： 1.肝脾腫大原因待診，淀粉樣變可能；2.下腔靜脈狹窄，膽總管擴張，胰管輕度擴張原因待查(布-加綜合征待排)；3.腹膜腫瘤待排 ；4.膽囊結石；5.高血壓病。

出院后肝臟病理(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院病理科)診斷示：肝實性退變，正常肝組織結構破壞，肝細胞腫脹，間質增生，膠原樣物質沉積，小膽管增生，少量淋巴細胞及漿細胞浸潤，未見異型成份。 剛果紅染色陰性。免疫組化示膽管: CK19 (+), CK(+), Ki67 (約2%+)；毛細膽管CD10(+)；淋巴細胞CD3(+), CD20 (+), CD79a (+); 漿細胞：CD138(+), CD38(+), κ(少量+)， λ(-)，Amyliod (-); Masson染色(-)，網染(網狀支架+)。(復旦大學醫學院病理系)病理診斷：鏡檢示肝穿刺標本相當于10余個小葉范圍，小葉內肝竇旁大量伊紅色無定形物質沉著，肝索明顯受壓萎縮，門管區無炎癥反應。Reti&Misson顯示肝索內網狀支架尚保留無纖維增生。HBsAg(-),HBcAg(-)，Copper(-)，Perls blue(-)，剛果紅染色陰性。CK19顯示門管區小膽管增生。意見：肝淀粉樣變性(Heptic Amyloidosis)(圖1 )。

圖1肝組織HE染色(×200)小葉內肝竇旁大量以紅色無定形物質沉著，肝索明顯受壓萎縮，門管區無炎癥反應。

討論淀粉樣變是指多種正常血清蛋白低分子量亞單位形成細胞外組織原纖維沉積在血管壁、器官以及組織細胞外，導致相應的器官發生不同程度的形態改變及功能障礙，可累及心、肝、脾、腎、胃腸及皮膚等多臟器，為一種進行性、預后差的疾病。主要分為由輕鏈蛋白沉積的原發性淀粉樣變性(AL型)和由血清淀粉蛋白A(SAA)沉積引起的繼發性蛋白樣變性(AA型)，以AL型多見，剛果紅染色陽性。

輕鏈沉積病(light chain deposition disease，LCDD)亦由單克隆漿細胞或淋巴漿細胞分泌異常的輕鏈蛋白沉積在組織或臟器所致，引起器官腫大、功能受損，因其無原纖維形成，所以剛果紅染色陰性，又稱為非淀粉樣輕鏈沉積病(NALCDD)，該病通常累及腎臟，引起腎功能不全和(或)腎病綜合征，少數累及肝臟，表現為肝腫大或肝功能異常，也可累及心臟，導致心肌病和心衰。AL及LCDD均為克隆免疫球蛋白異常增殖引起，多繼發于漿細胞、淋巴細胞增生性病變，患者可能初診或進展為多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM )。

LCDD的診斷依賴病理，顯示為單一的輕鏈沉積，通過免疫熒光和超微結構的分析受累器官或組織。最常見的肝組織學表現為單克隆輕鏈在肝竇周及竇間隙的沉積，主要為κ輕鏈。累及肝臟的LCDD主要表現為肝內膽汁淤積，33%的病例伴有肝細胞的溶解，嚴重病例可致急性肝衰竭[1]。我們報道的病例主要表現為體重減輕、腹脹，食欲差，肝脾腫大明顯(肝上、下徑線>20 cm)，ALP升高(>1.5倍正常值高限)、GGT、TBil升高；腎功能異常，eGFR 低(26.2～46.8 ml/min/1.73 m2), 尿蛋白陽性(以白蛋白為主)、低白蛋白血癥；心肌酶升高(TnI升高)、NT- proBNP升高(2772～6608 pg/mL)、心室肥厚(13 mm)；胸部X線顯示雙肺紋理增多(肺間質性病變)；血清游離輕鏈示游離輕鏈κ， λ(+)；影像學及腔靜脈造影術提示下腔靜脈壓迫性狹窄；結合肝臟病理結果(小葉內肝竇旁大量伊紅色無定形物質沉著，免疫組化示少量κ鏈陽性，2次剛果紅染色均陰性)，綜合考慮診斷輕鏈沉積病可能，因住院期間白細胞及中性粒細胞較前升高，腫瘤標志物升高，抗感染治療效果欠佳，目前仍不能確定是否合并多發性骨髓瘤及腫瘤，但患者及家屬拒絕進一步查骨髓穿刺活檢、PET-CT及胃腸鏡檢查。另該病可能涉及脾臟、腎臟、心臟等多系統，但本例患者拒絕行脾、腎、心臟等穿刺活檢，因此缺乏直接證據。

LCDD的治療尚無標準治療策略，主要參照AL，與多發性骨髓瘤的治療方法相似。VISTA研究[2]結果顯示硼替佐米治療多發性骨髓瘤的短期和長期療效均優于普通化療藥物。近些年，聯合自體外周造血干細胞移植(auto-ASCT)使得AL的血液學緩解率得到提升。對于復發難治性患者及無法進行肝移植的患者，沙利度胺、硼替佐米等新藥的應用取得了較好效果[3]。最近的一項歐洲合作研究表明，接受環磷酰胺/硼替佐米/地塞米松治療原發AL肝淀粉樣變的患者的5年生存率為55%[4]。本患者予保肝、利尿、輸注白蛋白等對癥治療后，癥狀略緩解。但由于患者自動出院，未對其進行后續治療。

LCDD在臨床中較少見，當患者出現不明原因肝脾腫大，肝功能異常(尤其以肝內膽汁淤積為主要表現)，影像缺乏大膽管梗阻，不明原因蛋白尿及腎功能不全，尤其是合并多系統損傷時，應考慮到此病，盡早診斷、明確輕鏈分型，有助于及時治療，以免延誤最佳治療時機。

致謝：感謝上海復旦大學醫學院病理系胡錫琪教授指導病理讀片。