健脾益腎解毒方聯合化療對中晚期胃癌患者癌因性疲乏及免疫功能的影響*

祝利民 郭玲建 毛竹君 張琦君 杜旦鋒 沈克平

胃癌是導致死亡的常見惡性腫瘤，全球接近一半的胃癌患者來自中國[1-2]。我國大多數胃癌患者在確診時已進入中晚期，化療是此階段常見的治療手段。因惡液質消耗及反復化療所引起的疲乏是中晚期胃癌患者的常見癥狀之一。癌因性疲乏(Cancer-related Fatigue,CRF)表現為可能與癌癥或其治療有關的持續的主觀疲勞感，與近期活動無關，休息時間延長仍緩解不明顯[3-4]。有報道稱，約70%的腫瘤患者會伴有CRF，多發生在發病期間或治療后[5]。CRF會造成精神萎靡、情緒低落，長期積累，對患者生活質量造成嚴重困擾。現代藥物治療多采用胸腺肽、云芝糖肽及香菇多糖等或結合康復鍛煉等非藥物治療，但臨床效果欠佳。中晚期胃癌化療常見氣血虧虛、脾胃虛弱、脾腎兩虛，本研究以健脾益腎解毒方聯合化療治療中晚期胃癌CRF取得良好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組

選取2014-06—2018-10本院就診且在行化療的ⅢB或Ⅳ期胃癌患者139例，采用隨機數字法分為對照組69例，觀察組70例。研究中對照組脫落8例(疾病進展)，觀察組脫落9例(疾病進展)，最終完成研究的觀察組和對照組患者各61例。患者均簽署知情同意書。所有患者西醫診斷參考《中國常見惡性腫瘤診治規范》[6]; 中醫診斷參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》辨證為脾腎虧虛證[7]; 經第十次國際疾病分類修訂會議(ICD-10CRF) 診斷標準診斷為癌因性疲乏。兩組患者年齡、性別、病程、腫瘤分期無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組治療前基本資料比較

1.2 病例納入和排除標準

納入標準：(1) 年齡18-70歲， TNM分期為ⅢB或Ⅳ期胃癌患者；(2)中醫辨證為脾腎虧虛證；(3)無手術指征或術后有復發或者可行手術但拒絕的患者；(4)體力狀況評分(ECOG)<3 分[8]；(5)預計生存時間>3個月。

排除標準：(1)同時在使用其它化療藥物或靶向藥物、免疫制劑、放療者；(2)消化道出血及嚴重高血糖、嚴重心腦血管及呼吸系統疾病、嚴重肝腎異常、精神、神經或造血系統障礙者；(3)化療后出現骨髓抑制者；(4)因主客觀原因不能正常服藥者；(5)預計生存時間<3個月；(6)二重及以上原發癌患者；(7)嚴重感染者、孕婦或哺乳期婦女者；(8)本文方案所涉及藥物過敏者；(9)不能按期完成本研究者。

1.3 治療方法

對照組給予奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合5-氟尿嘧啶(FOLFOX4)方案化療:奧沙利鉑(OXA，江蘇恒瑞藥業股份有限公司，國藥準字 H20000337，規格:50mg/支)85mg/m2加入250-500ml的5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注2h，第1天。亞葉酸鈣(CF，江蘇恒瑞藥業股份有限公司，國藥準字 H32022391，規格:100mg/支)200mg/m2, 加入250ml的0.9%NaCl中，靜脈滴注2h，第1-2天。5-氟尿嘧啶(5-Fu，南通精華制藥股份有限公司，國藥準字H32022246，規格:10ml:0.25g/支)400mg/m2加入100ml 0.9%NaCl中靜脈推注，然后采用微量泵按 600mg/m2持續泵入，22h泵完，第1- 2天。14天1個療程，共 4個療程。

觀察組在對照組的基礎上加健脾益腎方口服。中藥組方為：太子參30克、黃芪30克、白術12克、茯苓15克、熟地30克、當歸12克、菟絲子12克、枸杞子15克、絞股藍15克、蒼術9克、佛手12克、藤梨根30克、白花蛇舌草30克、甘草6克等。以上藥物每日1劑，水煎兩次，共取汁400ml，化療前1日開始每日兩次早晚服用，14天1個療程，共4個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1CRF評估：對照組和觀察組分別于治療前和4個療程結束后行Piper疲乏量表[9]進行CRF程度的評估。

1.4.2生活質量評估：對照組和觀察組分別于治療前和4個療程結束后行歐洲癌癥治療與研究組織( EORTC) 的生活質量問卷(QLQ-C30)[10]評估。

1.4.3中醫療效評估：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，分別觀察各組治療前后癥狀變化。每項癥狀按無、輕度、中度、重度四個等級分別記為0、2、4、6分，分值越高提示病情越嚴重。臨床治愈：癥狀體征基本消失，中醫癥狀積分減分率≥90%。顯效：癥狀體征明顯減輕，70%≤中醫癥狀積分減分率<90%。有效：癥狀體征有所減輕，30%≤中醫癥狀積分減分率<70%。無效：癥狀體征無明顯改善或加重，中醫癥狀積分減分率<30%。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.4免疫指標的觀察：對照組和觀察組分別于治療前一天和4個療程結束后第一天采集患者外周血4ml(EDTAK2抗凝劑)，采用流式細胞術檢測CD3、CD4、CD8、CD4/CD8及NK細胞，主要儀器為流式細胞儀(美國 BD FACSCalibur)，采用流式細胞6色檢測試劑(美國BD公司 批號：45904)，具體操作步驟參照試劑盒說明書進行。

1.4.5不良反應觀察：對照組和觀察組分別于治療前和4個療程結束后檢測紅細胞、血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞及谷丙轉氨酶、肌酐。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組治療后中醫療效比較

對照組和觀察組治療后總有效率分別為18.03%、88.52%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.2 兩組治療前后CRF程度比較

治療前兩組患者在行為、情感、感覺、認知及整體疲乏度上差異無統計學意義(P>0.05)。治療后對照組各項指標改善均不明顯，與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組在行為、情感、感覺及整體疲乏度上均有改善(P<0.05)，且優于對照組治療后水平(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組治療前后生活質量比較

治療前兩組患者在軀體功能、角色功能、情感功能、認知功能、社會功能和總體生活質量上差異無統計學意義(P>0.05)。治療后對照組各項指標改善均不明顯，與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組在軀體功能、情感功能、社會功能、總體生活質量上均較治療前改善(P<0.05)；且優于對照組治療后水平(P<0.05)。見表4。

表2 兩組治療后中醫療效比較(n，%)

注：與對照組比較，1)P<0.01

表3 兩組治療前后CRF程度比較均=61)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

表4 兩組治療前后QLQ-C30評分比較均=61)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組治療前后免疫指標比較

兩組患者治療前CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK等指標差異無統計學意義(P>0.05)。對照組治療后CD3、CD4、CD4/CD8、NK等指標均有下降，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK等指標與治療前無明顯差異(P>0.05)；且觀察組治療后CD3、CD4、CD4/CD8、NK等指標優于對照組治療后水平(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后免疫指標比較均=61)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組治療前后血常規有關指標比較

兩組患者治療前紅細胞、血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞等指標差異無統計學意義(P>0.05)。對照組治療后紅細胞、血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞較治療前均明顯下降(P<0.05)；治療后觀察組白細胞、中性粒細胞較治療前下降(P<0.05)；觀察組治療后紅細胞、血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞優于對照組治療后水平(P<0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后血常規比較均=61)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.6 兩組治療前后肝腎功能比較

兩組患者治療前谷丙轉氨酶及肌酐等指標差異無統計學意義(P>0.05)，對照組治療后谷丙轉氨酶較治療前明顯增高(P<0.01)，肌酐與治療前差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組谷丙轉氨酶、肌酐與治療前差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后谷丙轉氨酶低于對照組治療后水平(P<0.01)，肌酐與對照組治療后水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組治療前后肝腎功能比較

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與對照組治療后比較，2)P<0.01

3 討 論

中晚期胃癌預后較差，大多數患者確診后，往往在不超過一年的生存期內發生較高概率的復發轉移[11]。化療是目前中晚期胃癌的主要治療手段，較為常見的化療方案為FOLFOX4方案，其藥物組成為奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5-氟尿嘧啶。臨床發現經多個療程化療后，較多患者出現不同程度的疲乏、免疫功能減退、骨髓抑制及肝腎功能損傷，嚴重者甚至導致治療中斷，這對中晚期胃癌患者預后非常不利，尋找安全有效的化療聯合方案成為目前主要研究方向。

CRF在胃癌中的發生率為91.6%，中晚期患者尤其高發[12]。近年來圍繞CRF的研究已經成為國內外廣泛關注的熱點[13-17]。NCCN將CRF分為主觀感受上的軀體疲乏、情感疲乏和認知疲乏，客觀表現上的體力與精力降低[18]。中醫學上把CRF當屬“虛勞”范疇，并以此論治。沈克平等[19]總結了邱佳信教授治療胃癌“有瘤體必虛，有虛首健脾”學術思想，闡釋健脾法貫穿胃癌治療的始終。《理虛元鑒》云：“虛癥有六因：有先天之因，有后天之因，有痘疹及病后之因，有外感之因，有境遇之因，有醫藥之因。”中晚期胃癌化療患者正氣虧虛，邪毒留滯，致脾胃損傷，運化無力，生化無權，胃體失養，久病入腎，耗傷氣血。臨床實踐中健脾法體系已然純熟，癌癥患者脾胃失養，土不制水，土虛水侮，癌邪直擊腎水，久之腎水虧虛，導致脾腎一派虛象，故以健脾解毒立法，加以益腎之則。

本文觀察組患者治療后CRF各指標改善情況多數優于對照組，主要是因為健脾益腎解毒方以黃芪、太子參健脾胃之氣為君，熟地、當歸、菟絲子、枸杞子為臣，以滋水涵木，益精生髓，補益先后天之本，脾胃運化水谷精微有賴腎陽之溫煦，腎精得水谷精微培育滋養，才能不斷充盈成熟，兩者相輔相成以補益中晚期胃癌臟腑之虧虛，佐以白術、茯苓、蒼術、佛手，以理氣健脾燥濕，以防滋膩助濕，脾胃運化不利，再佐以絞股藍、藤梨根、白花蛇舌草以清熱解毒、消腫散結，甘草為使調和諸藥。全方共奏清補相兼，滋而不膩，顧護脾胃，養精生髓，解毒散結之功。

現代藥理學研究結果顯示，黃芪中的黃芪總苷及黃芪多糖成分可有效調節人體免疫功能[20]，方中以太子參代人參，與白術、茯苓、當歸和熟地組成八珍湯，為全方基礎，對機體免疫功能具有增強作用[21，22]，并能增強造血功能和介導骨髓細胞生成[23]；枸杞子、菟絲子有改善骨髓抑制，抗疲勞和誘導腫瘤細胞凋亡的作用[24]；蒼術中含有蒼術素，可導致細胞周期停滯，降低細胞毒性[25]；佛手中的單糖[26]具有抗腫瘤，提高免疫力的作用；絞股藍、藤梨根及白花蛇舌草中的活性成分可以通過調節多種途徑激活免疫系統，達到抗炎、抗增殖和抗遷移的治療作用[27-29]。

本研究證實健脾益腎解毒方聯合化療能明顯改善患者CRF癥狀及生活質量，中醫療效確切，同時能提高患者化療后受到抑制的NK、CD3、CD4、CD4/CD8細胞因子水平，改善患者免疫狀態，治療過程中對化療引起的骨髓抑制如紅細胞、血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞下降有良好改善作用，且對患者谷丙轉氨酶升高有一定抑制作用，無明顯肝腎毒性。因此，針對中晚期胃癌化療患者結合健脾益腎解毒中藥治療有益于改善患者CRF、提高患者生活質量及免疫功能，為患者開展長期持續治療提供了新的思路和方法。