美羅培南與亞胺培南/西司他丁在治療重癥感染患者中的安全性Meta分析

羅少華 羅騫

(1 廣東省醫學科學院，廣東省人民醫院，廣州 510055；2 廣州醫科大學附屬第五醫院，廣州 510799)

碳青霉烯類抗生素(carbapenems)是20世紀70年代發展起來的一類抗菌譜最廣、抗菌活性最強的，具有新型結構的β-內酰胺類抗生素，亞胺培南/西司他丁和美羅培南是其中最常用的兩種。在過去約20年中，國內外均進行了多項比較美羅培南與亞胺培南/西司他丁治療重癥感染療效差異的試驗，近年來也陸續報道了碳青霉烯類藥物在臨床上的使用，對其進行療效觀察、不良反應監測等。然而即使是在試驗患者臨床特征相似且干預特征相同的情況下，各個試驗研究所得的結果仍存在不太一致的情況，且各個研究納入的病例數量有限[1]。Meta分析是將研究目的相同的多個研究結果進行加權合并和綜合評價的一種方法，它能夠提高統計檢驗效能，解決研究結果間的不一致性，使研究結論更加適合于人群總體[2]。 按照Cochrane系統評價的要求，本文收集自1990年以來國內外發表的關于兩藥治療重癥感染的研究文獻，運用Meta分析方法對MEPM和IPM/CST治療重癥感染的安全性進行比較，旨在為臨床提供安全合理使用的依據。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

在CNKI、維普、萬方、CBM、PubMed等數據庫，檢索年限均從1990年—2018年2月。英文檢索詞包括：meropenem、imipenem、imipenem plus cilastatin和carbapenems。中文檢索詞包括：美羅培南、亞胺培南、亞胺培南/西司他丁、碳青霉烯和重癥感染。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

國內、外的隨機對照試驗(RCTs)；原始文獻為國內外已公開發表的全文文獻，不限制是否使用盲法，提供MEPM組、IPM/CST組不良反應(ADR)例數；語種限制為中文和英文。

1.2.2 研究對象

患者(種族和性別不限，年齡≥16歲)有明確的細菌性感染指征，經臨床診斷或實驗室檢查確診為以下重癥感染中的一種或幾種感染合并存在：下呼吸道感染；腹腔感染；泌尿道感染或者膿毒癥等。

1.2.3 干預措施

兩個隨機試驗組治療干預措施為美羅培南和亞胺培南/西司他丁，治療條件具有可比性。

1.2.4 結局指標

原始文獻須有明確的不良反應發生率及不良反應的癥狀描述等。

1.3 排除標準

(1)文獻未及不良反應的；(2)文獻類型為個案報道、碩、博士學位論文、綜述、評價性文章；(3)重復研究或發表的文獻；(4)兩藥與其他抗生素配對試驗的RCTs。

1.4 統計學處理

統計分析使用Rev-Man 5.3軟件對本系統評價關注的指標進行合并效應量分析，二分類變量資料采用比值比(OR)及其95%可信區間(95%CI)為Meta分析統計量。首先檢驗異質性，檢驗標準設為0.10，試驗間異質性采用χ2檢驗，P＞0.1，I2＜25%時為研究間無統計學異質性；若無異質性，采用固定效應模型(fixed effect model,FEM)進行數據合并分析；如存在異質性，可采用隨機效應模型(random effect model,REM)進行合并分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初步檢索得到英文文獻257篇(有3篇英文文獻無法追溯，1篇為意大利文，剩余英文文獻253篇)，中文文獻225篇。通過Endnote去重和手工去重后剩余中文文獻135篇，英文文獻253篇；通過閱讀排除入選41篇文獻，其中英文文獻12篇[3-14]，中文文獻29篇[15-43]。

2.2 美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療重癥感染的不良反應發生率比較

圖1 MEPM和IPM/CST治療重癥感染不良反應發生率的Meta分析—森林圖Fig.1 Meta analysis of adverse effects rate for MEPM compared with IPM/CST in the treatment of severe infections (forest)

合并分析，森林圖結果見圖1。同質性檢驗：χ2=31.81，df=40，P=0.82＞0.10，I2=0＜25%，可認為各研究是同質的，可以采用FEM進行分析。分析結果顯示合并效應量OR=0.84，95%CI=0.71～1.00，森林圖中其對應橫線與無效豎線相交，且該橫線基本全都在無效豎線左側，合并效應量的檢驗結果Z=1.99，P=0.05近似臨界值，表明差異具有臨界的統計學意義，但是證據尚不足以證明MEPM在治療重癥感染時的不良反應發生率比IPM/CST低。對于MEPM在治療重癥感染時的不良反應發生率是否低于IPM/CST，需要更多的文獻支持。

針對兩組的不良反應發生率進行發表偏倚分析，結果見圖2，從漏斗圖中可以看出，大部分研究處于“倒漏斗”的上部，而基底部研究少，圖形左右基本對稱，SE(logRR)范圍為0.25～1.4左右，可認為所納入文獻無明顯偏倚。

2.3 不良反應發生率亞組分析

在所納入文獻中，提取關于不良反應發生率的數據涉及下呼吸道感染、腹腔感染兩個不同病種，故根據不同病種做亞組分析，探究重癥感染中不同疾病的不良反應發生率情況。

圖2 MEPM和IPM/CST治療重癥感染不良反應發生率的Meta分析—漏斗圖Fig.2 Meta analysis of adverse effects rate for MEPM compared with IPM/CST in the treatment of severe infections (funnel)

(1)在下呼吸道感染亞組中，共納入19個研究，經合并分析，森林圖詳見圖3。同質性檢驗：χ2=7.67，df=18，P=0.98＞0.10，I2=0＜25%，可認為各研究間是同質的，可以采用FEM進行分析。分析結果顯示合并效應量OR=0.65，95%CI=0.46～0.91，森林圖中其對應橫線與無效豎線不相交，且該橫線在無效豎線左側，差異有統計學意義(Z=2.54,P=0.01＜0.05)，故可認為MEPM在治療下呼吸道感染時的不良反應發生率低于IPM/CST。

圖3 MEPM和IPM/CST治療重癥感染不良反應發生率的亞組分析—森林圖Fig.3 Subgroup analysis of the incidence of adverse reactions rate for MEPM and IPM/CST in the treatment of severe infections (forest)

(2)在腹腔感染亞組中，共納入5個研究，經合并分析，森林圖詳見圖3。同質性檢驗：χ2=5.23，df=4，P=0.26＞0.10，I2=23%＜25%，表明所納入文獻的同質性較好，該研究的異質性可忽略，可以采用FEM進行分析。分析結果顯示合并效應量OR=0.87，95%CI=0.62～1.23，森林圖中其對應橫線與無效豎線相交，差異無顯著統計學意義(Z=0.79,P=0.43＞0.05)，MEPM與IPM/CST在治療腹腔感染的不良反應發生率無顯著性差異。

針對兩個亞組的不良反應發生率進行發表偏倚分析，結果見圖4，從漏斗圖中可以看出，其圖形左右基本對稱，大部分研究處于“倒漏斗”的上部而基底部研究少，提示該研究無明顯發表偏倚。

2.4 美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療重癥感染的不良反應癥狀比較(表1)

圖4 MEPM和IPM/CST治療重癥感染不良反應發生率的亞組分析—漏斗圖Fig.4 Subgroup analysis of the incidence of adverse reactions rate for MEPM and IPM/CST in the treatment of severe infections (funnel)

表1 美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療重癥感染的不良反應癥狀Tab.1 Symptoms of adverse reactions of meropenem and imipenem/cilastatin in the treatment of severe infections

將文獻中不良反應的癥狀進行列舉分析，總體看亞胺培南/西司他丁的不良反應的多過美羅培南的。從不良反應的癥狀顯示，消化系統的不良反應最多，循環系統、皮膚及注射部分次之。兩者之間進行比較，亞胺培南/西司他丁在消化系統、靜脈炎或注射部位炎癥、神經系統及血液系統中發生的例數高于美羅培南。引起皮疹的例數后者多于前者。其他癥狀的例數相差不大。

3 討論

目前，國內外均進行了多項比較MEPM與IPM/CST治療重癥感染療效及安全性差異的試驗，但各個試驗研究的結果仍存在不太一致的情況[1]。本文收集自1990年以來國內外發表關于兩藥治療重癥感染的文獻，采用Meta分析方法及對美羅培南與亞胺培南/西司他丁的安全性方面進行了比較。

本次研究結果整體上看不能說明美羅培南的不良反應發生率比亞胺培南/西司他丁低(P=0.05)。在重癥下呼吸道感染的亞組結果中，美羅培南的不良反應發生率低(P=0.01)。在治療腹腔感染的亞組中，所得結果無統計學意義(P=0.43)。從癥狀上看兩者消化系統的不良反應最多，循環系統、皮膚及注射部分次之。美羅培南引起皮疹多于亞胺培南；兩者對肝腎功能的影響相當；而亞胺培南/西司他丁在其他系統中發生的不良反應例數都高于美羅培南。尤其神經系統的影響亞胺培南/西司他丁大于美羅培南。亞胺培南/西司他丁[44]不適用于有癲癇或精神病史及嚴重中樞神經系統疾患的患者。美羅培南[45]與中樞神經系統γ-氨基丁酸受體親和力較亞胺培南低，因此癲癇等中樞神經系統不良反發生率比后者顯著為低[46]。有研究對于有癲癇的患者，在足夠的抗癲癇藥治療的情況下，使用亞胺培南劑量≤2g/d和美羅培南并不會增加癲癇發生率[47]。

本研究存在一定不足：①由于各研究中疾病的嚴重程度差異及其他基礎疾病的存在，或者文獻質量低造成偏倚過大。②各研究治療方案用藥劑量區間為1.0～4.0g/d，用藥方法為bid或tid，用藥時間也不盡相同，可能會對研究的結果產生影響。③亞組分析中對于腹腔感染目前可納入文獻有限，此處結果有一定的局限性。

綜上亞胺培南/西司他丁不良反應發生例數多于美羅培南，發生率總體上相當。不同的患者要個體化給藥，如用藥易引起皮疹的患者選用亞胺培南。胃腸道疾病、中樞神經系統疾病的選用美羅培南。