比阿培南與美羅培南治療細菌性感染療效和安全性的系統評價

蔡旭陽 金朝輝 吳斌 王瑾 徐珽,*

(1 四川大學華西藥學院，成都 610041；2 四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041)

碳青霉烯類抗菌藥是一類抗菌譜廣，作用良好的β-內酰胺類抗生素，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和多數厭氧菌具有強大抗菌活性，是治療產超廣譜β-內酰胺酶等多重耐藥細菌感染的首選藥物[1]。常見的品種包括亞胺培南/西司他丁、美羅培南、比阿培南、帕尼培南/倍他米隆、多立培南和厄他培南。比阿培南屬于新型碳青霉烯類抗菌藥，目前臨床應用于治療敏感細菌引起的呼吸系統、泌尿系統感染及血液系統疾病等[2-4]。Meta分析研究發現[5-6]，比阿培南的臨床有效率和細菌清除率與亞胺培南/西司他丁相當，但與美羅培南相比，由于僅納入兩個研究，無法全面地比較兩者之間的差異。因此，本文擬通過運用循證研究方法，系統地評價比阿培南與美羅培南治療細菌性感染的有效性和安全性，以期為臨床應用提供更充分有力的證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

國內外公開發表的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，無論是否采用盲法，語言限定為中英文。

1.1.2 研究對象

經臨床癥狀，體征及實驗室檢查確診為細菌性感染且需進行抗菌藥治療者，年齡≥18歲，近48h內未使用過抗菌藥。排除嚴重肝腎功能不全者，妊娠及哺乳期婦女，對碳青霉烯類抗菌藥過敏者。

1.1.3 干預措施

試驗組使用比阿培南，對照組使用美羅培南，兩組均不聯用其他抗菌藥。

1.1.4 結局指標

①臨床總有效率，參考衛生部發布的《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[7]，臨床總有效率=(痊愈+顯效)例數/總例數×100%；②臨床痊愈率；③細菌清除率；④藥物不良反應/不良事件。

1.1.5 排除標準

①重復發表文獻；②綜述、會議論文；③無法提取數據者。

1.2 檢索策略

計算機檢索Ovid EMBase、Pubmed、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，檢索時限均從建庫至2018年8月。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括比阿培南、美羅培南、感染等；英文檢索詞包括biapenem、meropenem、infection等。以Ovid EMBase為例，具體見圖1。

圖1 Ovid EMBase檢索式Fig.1 Searching method in ovid EMBase

1.3 文獻篩選及資料提取

首先通過閱讀文題和摘要初篩，排除重復和不相關的文獻后，再閱讀全文進行復篩，確定納入文獻。資料提取包括納入研究的作者、發表年份，各組患者例數、年齡、干預措施，研究結果數據和偏倚風險評價指標。對于數據不完整或結局指標不明確者，通過聯系文獻作者獲得，若仍然無法獲取，則舍去相關文獻。兩位研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取，并相互核對結果，如果意見遇到分歧，經討論后由第三人決定。

1.4 偏倚風險評價

參照Cochrane協作網推薦的RCT偏倚風險評價工具[8]：①是否說明隨機分配方法；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④結果數據是否完整；⑤是否選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。

1.5 統計分析

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量資料采用比值比(odd ratio,OR)及95%可信區間(confidence interval,CI)為效應分析統計量。統計學異質性采用χ2檢驗，若無統計學異質性(P＞0.10,I2≤50%)，采用固定效應模型，否則先分析異質性的來源，再采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出465篇文獻，通過去重、閱讀文題和摘要初篩，閱讀全文復篩后，最終納入11篇文獻[9-19]，文獻篩選的詳細流程見圖2。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價

納入的11個RCTs共1873例患者，其中試驗組938例，對照組935例。納入研究的基本特征詳見表1。

圖2 文獻篩選流程圖Fig.2 Flow chart of literature screening

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristic of included studies

7篇文獻采用隨機數字表或計算機隨機，其余未具體說明[10-13,15-16,18]；1篇文獻[12]采用單盲，2篇文獻未采用盲法[9,11]，其余不清楚；3篇文獻報道了退出人數，退出率(5.06%[9],2.94%[11],1.04%[12])均小于10%，其余數據均完整；3篇文獻為多中心[9,11-12]，其余分配隱藏不清楚。偏倚風險評價結果詳見表2。

表2 偏倚風險評價結果Tab.2 Results of bias risk assessment

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床總有效率

共納入11個RCTs[9-19]，試驗組927例，對照組922例。異質性檢驗顯示各研究間無明顯異質性(P=0.62,I2=0)，固定效應模型Meta分析結果顯示：比阿培南組臨床總有效率優于美羅培南組，差異具統計學意義[OR=1.55,95%CI(1.13,2.13),P=0.007](圖3)。

2.3.2 臨床痊愈率

共納入10個RCTs[9-11,13-19]，試驗組784例，對照組780例。異質性檢驗顯示各研究間無明顯異質性(P=0.55,I2=0)，固定效應模型Meta分析結果顯示：比阿培南組臨床痊愈率與美羅培南組相當，差異無統計學意義[OR=1.24,95%CI(1.00,1.52),P=0.05](圖4)。

2.3.3 細菌清除率

共納入11個RCTs[9-19]，試驗組628例，對照組616例。異質性檢驗顯示各研究間無明顯異質性(P=0.17,I2=28%)，固定效應模型Meta分析結果顯示：比阿培南組細菌清除率優于美羅培南組，差異具統計學意義[OR=1.65,95%CI(1.15,2.38),P=0.007](圖5)。

2.3.4 總體不良反應發生率

共納入11個RCTs[9-19]，試驗組938例，對照組935例。異質性檢驗顯示各研究間無明顯異質性(P=0.43,I2=1%)，固定效應模型Meta結果顯示：比阿培南組總體不良反應發生率低于美羅培南組，差異具統計學意義[OR=0.67,95%CI(0.48,0.92),P=0.01]。主要不良反應為胃腸道反應，肝功能異常和皮疹等(圖6)。

2.3.5 不良事件發生率

2篇文獻[9,12]報告了不良事件，試驗組273例，對照組272例。異質性檢驗顯示各研究間無明顯異質性(P=0.33,I2=0)，固定效應模型Meta結果顯示：比阿培南組不良事件發生率與美羅培南組相當，差異無統計學意義[OR=0.58,95%CI(0.29,1.16),P=0.13](圖7)。

2.4 漏斗圖分析

圖3 兩組臨床總有效率的森林圖Fig.3 Forest plots of clinical total effective rate in two groups

圖4 兩組臨床痊愈率的森林圖Fig.4 Forest plots of clinical cure rate in two groups

圖5 兩組細菌清除率的森林圖Fig.5 Forest plots of rate of bacterial clearance in two groups

圖6 兩組總不良反應發生率的森林圖Fig.6 Forest plots of total incidence of adverse drug reaction in two groups

根據臨床總有效率繪制倒漏斗圖，結果顯示各研究基本對稱分布于倒漏斗圖兩側，提示發表偏倚較小(圖8)。

3 討論

比阿培南與美羅培南均屬于碳青霉烯類抗菌藥，具有相似的抗菌譜，可用于多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌所致的呼吸道感染和泌尿道感染等，美羅培南還可用于細菌性腦膜炎的治療[20]。碳青霉烯類抗菌藥的機制主要是通過穿透細菌細胞壁，與青霉素結合蛋白結合，抑制細菌細胞壁的合成，從而發揮殺滅細菌的作用。兩藥均可單獨使用，無需添加腎脫氫肽酶抑制劑，但與美羅培南相比，比阿培南對腎脫氫肽酶的水解穩定性更高[21]。體外研究顯示[22]，比阿培南對耐藥銅綠假單胞菌活性的抑制作用強于美羅培南。

圖7 兩組不良事件發生率的森林圖Fig.7 Forest plots of incidence of adverse events in two groups

圖8 臨床總有效率的倒漏斗圖Fig.8 Funnel plot of clinical total effetive rate

本研究結果顯示：①臨床療效方面，比阿培南的臨床總有效率和細菌清除率優于美羅培南，兩者臨床痊愈率相當，提示比阿培南具有較好的殺菌作用，能夠提高細菌性感染患者的治療有效率；②安全性方面，比阿培南的總體不良反應發生率小于美羅培南，多數不良反應較為輕微，停藥后可自行緩解，說明比阿培南能降低總體不良反應的發生，從而可提高患者的生活質量。

本研究仍存在一些不足：①部分研究未采用盲法或分配隱藏描述不夠詳細，可能存在不同程度的偏倚風險；②納入研究樣本量較小，少數研究存在失訪/退出，但失訪/退出率均小于10%，且均對安全性評價進行了意向性分析，結果影響較小；③納入人群均為成年人，無法綜合評價全體人群的用藥效果，期待后續試驗研究未成年人的用藥適宜性。

綜上所述，現有臨床證據提示，相比于美羅培南，比阿培南能提高臨床總有效率，降低總不良反應的發生，安全性更優。