補腎法治療人工流產術后月經過少病的系統評價與meta分析

肖瀟 滕秀香 危一飛 孫文華 趙葳 姚海洋 劉丹

近年來，隨著人們性觀念的開放和生育年齡的推后，意外妊娠逐漸增多，而人工流產手術是一種避孕失敗后最常見的補救措施，現已為廣大女性所接受。國家衛健委在《人工流產后避孕服務規范(2018版)》中披露，近年來中國人工流產數量大，每年約900多萬例，近年來發生率呈不斷上升趨勢。月經過少是人工流產術后最常見的并發癥[1]，其病因可能與刮宮直接損傷子宮內膜功能層、宮腔感染、性腺軸反饋失調、子宮內膜雌孕激素受體含量減少有關。西醫尚未將月經過少列為獨立的疾病，只是歸屬于許多疾病的并發癥狀或疾病狀態，如不及時調治，或將影響孕卵在子宮內膜種植，導致不孕，或反復流產、閉經、卵巢早衰等，同時給病人造成較大的心理壓力。西醫治療一般采用激素療法，副作用較大，停藥后療效欠理想，不易被患者接受。

中醫學有“月經過少病”病名，古籍載為“經水少”“月經乍少”“經水澀少”等。中醫學“月經過少(hypomenorrhea)”概念，指月經周期正常，經量較常量明顯減少，甚至點滴即凈；或經行時間不足2天，經量亦少。一般認為月經量少于20 mL即可診斷[2]。中醫學認為，月經過少病病機以腎虛為根本?！陡登嘀髋啤分^:“夫經本于腎”、“經水出諸腎”?！饵S帝內經》亦云:“天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下”。女子的月經來潮與腎氣的強盛，腎精的充盈，沖任的通盛，氣血的滿溢等有著密切的聯系，而腎為沖任之本。人工流產術是指人為使胚胎墜墮的過程，在中醫學中系金刃損傷胞宮，屬“墮胎”病的范疇?！秼D科玉尺》中有云:“是知正產者，正如果中粟熟，其殼自開，兩無所損；……小產如生采，破其皮殼，斷其根蒂，豈不重于大產”。人工流產術如未熟之粟而強折之，必然會損傷腎-天癸-沖任-胞宮軸，以致腎氣不足、精血不充，沖任血海虧虛，“經化源不足”而致經行量少。臨床常以諸補腎法，或滋補腎陰，或溫補腎陽，從“腎”論治人工流產術后月經過少病，以期調整腎之陰陽平衡，經量正常之效。諸臨床研究個案[3-5]亦證實，以補腎法治療該病具有療效。本研究以Cochrane系統評價方法，對中醫補腎法治療人工流產術后月經過少病的文獻進行分析，為臨床決策提供循證依據。

資料與方法

1.資料來源:以SU=(‘補腎’+‘益腎’+‘歸腎’+‘強腎’+‘滋腎’)and SU=(‘月經過少’+‘月經稀少’+‘月經量少’)and FT=(‘隨機’)為檢索式檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)；以(月經量少or月經稀少or月經過少)*主題:(補腎or歸腎or強腎or益腎or滋腎)* (隨機)為檢索式檢索萬方數據庫；以(M=補腎+M=益腎+M=歸腎+M=強腎+M=滋腎)*(M=月經量少+M=月經稀少+M=月經過少)*(U=隨機)為檢索式檢索中文科技期刊全文數據庫(VIP)；以((2#補腎or歸腎or強腎or益腎or滋腎)AND(月經量少or月經稀少or月經過少))AND “隨機”[全字段:智能]為檢索式搜索中國生物醫學期刊文獻數據庫(CBM)。各個數據庫檢索時間范圍均為該數據庫最早收錄時間至2018年6月。

2.納入標準:(1)研究均為隨機對照試驗(Randomize Controlled Trial,RCT)，無論是否使用盲法及隨機隱匿，無語種及發表限制。(2)研究的病歷資料符合中醫月經過少病診斷標準，且月經過少病出現在人工流產術后，有明確的納入標準及排除標準，療效判定符合公認的判定標準，如中醫婦科教材或國際公認的婦科指南等。(3)研究所報告的基線數據完整，有觀察人數、病例來源、用藥時間等指標。(4)研究的干預措施：觀察組予補腎法(中藥飲片或中成藥)或補腎法聯合雌孕激素人工周期治療，對照組予雌孕激素人工周期替代治療。中藥藥物組成中，補腎類中藥不少于3種或不少于全部藥物種數的30%。藥物功效的判斷、分類，參考普通高等教育“十二五”規劃教材《中藥學》(第六版)。(5)觀察指標：有效率；月經量、子宮內膜厚度、中醫證候積分改變；不良反應。

3.排除標準:(1)非流產引起的月經過少患者。(2)觀察組治療聯合針灸、耳穴壓豆、非人工周期西藥或中藥人工周期等。(3)對照組為安慰劑對照、空白對照、中藥或其他西藥對照、針刺或其他非藥物治療對照等。(4)個案分析、專家經驗、綜述、動物試驗、非隨機對照試驗等。

4.文獻信息提取與質量評價:(1)文獻信息提取由2位評價者獨立完成，意見不一致時由第3位評價者進一步確定。(2)采用自擬資料提取表，采用Note Express軟件提取資料，信息包括：研究的一般情況；2組基線情況；試驗的干預措施；主要結局測量指標；文獻質量情況等。(3)納入文獻的“方法學質量”評價，按照Cochrane系統評價員手冊5.0.1推薦的偏倚風險評價量表(risk of bias，ROB)進行評價，評價內容包括：隨機序列生成、隨機隱藏、盲法、結局數據是否完整、選擇性結果報告、其他偏倚等。

5.統計學方法:采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0版統計軟件。二分類變量結局指標，選用相對危險度(odds ratio，OR)作為效應尺度指標；連續性險變量結局指標，判定方法一致時選用均差(mean difference，MD)作為效應尺度指標，判定方法不一致時選用標準均差(standard mean difference，SMD)作為效應尺度指標。采用95%可信區間(confidence interval，CI),P<0.05認為有統計學意義。異質性檢驗P>0.1或I2<50%，異質性在可接受范圍內，選用固定效應模型(fixed effect model，FEM)合并分析；若研究間存在異質性P<0.1或I2>50%，認為異質性不可忽略，對可能導致異質性因素進行亞組分析。若研究間有統計學異質性而無臨床異質性，采用隨機效應模型(random effect model，REM)分析以控制混雜因素，降低異質性程度。

結果

1.文獻檢索結果：初檢中文文獻，篩出補腎中藥治療月經過少病文獻CNKI 176篇、萬方數據庫160篇、VIP56篇、CBM90篇。各庫文獻合并后剩余324篇。英文文獻0篇。最終符合納入標準的文獻13篇，均為中文文獻，其中學位論文5篇、期刊8篇。見圖1。

2. 納入研究的一般特征，歸納整理后見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

3. 質量評價：納入的13項RCT研究中，4項研究描述了恰當的隨機方法，為低風險；5項研究描述的數據不完整；所有研究均未報告分配隱藏及使用盲法；所有研究均未報告是否有選擇偏倚和其他偏倚來源。ROB量表質量評價及分級結果見圖2。

4.有效率評價

(1)補腎相關方劑組與西藥組對比有效率：納入的8項RCT研究，有效率采用二分類方法描述。補腎相關方劑組411例，有效372例，有效率90.5%；西藥組376例，有效304例，有效率80.9%。各研究之間無異質性(P=0.10>0.05、I2=40%<50%)，采用固定效應模型合并分析。Meta分析顯示，OR=2.27，95% CI：1.49，3.45，P<0.01。見圖3。

(2)補腎相關方劑聯合西藥組與西藥組對比有效率：納入的3項RCT研究，有效率采用二分類方法描述。補腎相關方劑聯合西藥組103例，有效93例，有效率90.3%；西藥組103例，有效70例，有效率68.0%。各研究之間無異質性(P=0.99>0.05、I2=0%<50%)，采用固定效應模型合并分析。Meta分析顯示，OR=4.48，95% CI：2.05，9.76，P<0.01。見圖4。

5.月經量比較：2項研究報道了月經量，均為補腎相關方劑組與西藥組比較，均采用連續變量描述，因計量方法不同，未納入meta分析。其中1項研究[11]使用月經失血圖積分評價，補腎相關方劑組30例，積分49.37±18.93，西藥組30例，積分30.53±23.78。1項研究[6]使用月經量粗略估算表評價，補腎相關方劑組40例，月經量37.7±5.9 ml，西藥組38例，月經量 27.7±9.0 ml。

圖3 補腎相關方劑組與西藥組對比有效率分析森林圖

6.子宮內膜厚度比較

(1)補腎相關方劑組與西藥組對比治療后子宮內膜厚度：7項研究報道了子宮內膜厚度，均采用連續變量描述，試驗組241例，對照組239例。各研究之間存在異質性(P=0.00001<0.05、I2=98%>50%)，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析顯示，MD=0.52，95% CI：-0.82，1.86，P>0.05。見圖5。

(2)補腎相關方劑聯合西藥組與西藥組對比治療后子宮內膜厚度：3項研究報道了子宮內膜厚度，均采用連續變量描述，補腎相關方劑聯合西藥組103例，西藥組103例。各研究之間存在異質性(P=0.0005<0.05、I2=87%>50%)，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析顯示，MD=1.87，95% CI：1.07，2.66，P<0.01。見圖6。

7.中醫證候積分比較

(1)補腎相關方劑組與西藥組對比治療后中醫證候積分：6項研究報道了中醫證候積分，均采用連續變量描述，補腎相關方劑組201例，西藥組199例。各研究之間存在異質性(P=0.00001<0.05、I2=91%>50%)，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析顯示，MD=-4.54，95% CI：-6.26，-2.82，P<0.01。見圖7。

(2)補腎相關方劑聯合西藥組與西藥組對比治療后中醫證候積分：2項研究報道了中醫證候積分，均采用連續變量描述，補腎相關方劑聯合西藥組70例，西藥組70例。各研究之間存在異質性(P=0.00001<0.05、I2=94%>50%)，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析顯示，MD=-4.18，95% CI：-4.79，-3.57，P<0.01。見圖8。

圖4 補腎相關方劑聯合西藥組與西藥組對比有效率分析森林圖

圖5 補腎相關方劑組與西藥組對比子宮內膜厚度森林圖

圖6 補腎相關方劑聯合西藥組與西藥組對比子宮內膜厚度森林圖

圖7 補腎相關方劑組與西藥組對比中醫癥候總積分森林圖

圖7 補腎相關方劑聯合西藥組與西藥組對比中醫癥候總積分森林圖

8.安全性比較：6項研究報道了不良反應，歸納見表2。

9.發表偏倚：對12項RCT總體療效繪制漏斗圖。漏斗圖不對稱，表明存在發表偏倚?？赡芘c陰性結果文章未發表有關；不排除與樣本量、干預措施、方法質量學等因素有關。見圖9。

表2 不良反應發生情況比較

圖9 總有效率漏斗圖

討論

本研究提示，以補腎法治療人工流產術后月經過少病是相對有效的干預措施?，F代藥理學研究[19]表明，補腎中藥如淫羊霍、補骨脂、菟絲子、牛膝等含有與植物雌激素相關的化學物質，其結構可能與人類雌激素類似；或存在可以與人類雌激素受體結合的基團；或以其他方式與機體作用，在人體內表現出雌激素樣效應。有研究[20-21]亦表明，補腎中藥可促進子宮內膜分泌功能、內膜腺體及間質同步化、增加子宮內膜厚度而改善內膜局部微環境。動物實驗[22]發現，補腎中藥具有調控卵巢、子宮內膜相關因子及受體水平的作用，對下丘腦-垂體-性腺軸具有多環節、多途徑、多層次調節作用，提高垂體促性腺激素水平，提高卵巢對垂體促性腺激素的反應性，從而促進卵巢、子宮發育，提高子宮內膜雌、孕激素受體含量。另一研究表明[23]：補腎中藥能夠提高機體雌激素水平并提高機體VEGF含量，改善子宮血流，促使子宮血管新生，促進了子宮內膜修復。

系統評價分析結果顯示，補腎法相關方劑組有效率優于西藥組(雌-孕激素人工周期療法)；子宮內膜厚度改善與西藥組無統計學差異；中醫證候積分改善優于西藥組；月經量改善方面因納入文獻較少未進行meta分析，但兩項研究均顯示補腎中藥組相較與西藥組在改善月經量方面具有優勢。補腎法相關方劑聯合西藥組有效率優于西藥組(雌-孕激素人工周期療法)；子宮內膜厚度及中醫證候積分改善均優于西藥組。西藥組及補腎相關方劑聯合西藥組可見不良反應，主要變現為乳房脹痛、頭痛及胃腸道不適，而補腎法相關方劑組均未見明顯不良反應，使用安全。

本研究存在的不足：(1)文獻篩選和評價方面，剔除了非RCT以及無診斷標準、納入排除標準、療效評價出處文獻。但納入文獻總體質量不高，發表偏倚趨勢存在。所有納入文獻均未提及盲法、隨訪。(2)分析過程中，子宮內膜厚度、中醫證候積分結果異質性大。可能與數值記錄在臨床上操作差別較大，不同評分者對各項標準理解存在差異，以及與納入文獻數較少等因素有關。但結果依然是試驗組優于對照組，不影響結論。(3)安全性方面，納入文獻將出現癥狀主要歸為胃腸道系統的不良反應。由于系統評價屬二次研究，受制于前期文獻的樣本量，因此，在安全性方面的評價還需要更多數據支持。鑒于以上局限，期望今后的研究更加重視研究文獻的選取，擴大樣本量，以便更系統地分析補腎法治療人流術后月經過少病的療效。