腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林皮下注射治療對中重度子宮內膜異位癥患者生育指數、血清粘結合蛋白多糖-1的影響

楊柳 許莉莉

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMT)是指有活性的內膜細胞種植在子宮內膜以外的位置而形成的一種常見的婦科疾病，育齡女性高發，也是導致女性不育的重要原因，其發病率呈現逐年上升趨勢[1]。子宮通過輸卵管與盆腔相互連通，當人體出現月經期經血逆流、性腺激素異常分泌、炎癥反應異常刺激、淋巴系統的異常性轉移及免疫系統缺陷等情況時會導致內膜細胞種植在子宮內膜以外，引發EMT[2]。EMT的臨床癥狀主要表現為痛經、月經異常、不孕、性交疼痛以及尿道刺激癥，有明顯的家族遺傳史[3]。對于中重度EMT患者，臨床上多采用腹腔鏡手術進行治療，但是近年來的臨床觀察和相關資料顯示，單純行腹腔鏡手術治療中重度EMT患者的實際治愈率低、復發率高且術后妊娠成功率低[4]。為解決上述問題，本研究在對中重度EMT患者行腹腔鏡手術的基礎上聯用亮丙瑞林皮下注射治療，并與單純采用腹腔鏡手術治療的患者進行了比較，結果報道如下。

資料與方法

1. 基本資料：選取本院婦產科2014年9月到2017年9月收治的中重度子宮內膜異位癥患者120例作為研究對象，年齡21～38歲，平均(29.1±1.8)歲；病程3～6年，平均為(4.7±0.2)年。利用隨機數字表將患者分為亮丙瑞林治療組和常規組，60例/組。兩組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均簽署知情同意書，并獲得醫院倫理學術委員會論證通過。

表1 兩組患者一般資料比較

2. 納入標準：(1)按照2016年12月世界子宮內膜異位癥學會發布的子宮內膜異位癥分級標準[5]，均為中重度患者；(2)對患者進行B超檢測，發現卵巢囊腫；(3)對患者進行雙合診，患者子宮活動度較差，子宮韌帶與陰道后穹窿有觸痛感；(4)患者符合r-AFS分期[6]Ⅲ期及以上；(5)患者自述存在痛經、性交疼痛等癥狀；(6)患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書；(7)患者愿意接受術后24個月隨訪。

3. 排除標準：(1)患有子宮肌瘤的患者；(2)宮頸病變患者；(3)伴有高血壓、糖尿病以及腫瘤史患者；(4)妊娠期、哺乳期患者；(5)嚴重心臟疾病、肝腎功能不全患者；(6)本次治療前三個月內曾使用過激素類藥物；(7)患者伴侶不育。

4. 研究方法：腹腔鏡手術：對患者進行氣管插管以及全身麻醉后完成CO2氣腹，在其腹腔放置穿刺器3個，在腹腔鏡下探查盆腔內各器官組織和腹膜，掌握病灶的具體位置和范圍，根據病灶位置及大小選擇不同的手術方式。對于存在盆腔粘連的患者予以粘連分解術；有顆粒狀囊腫的患者予以囊腫剝除術或附件剝除術；對于術后有生育要求的患者予以輸卵管造口手術和通液術；有明顯點狀病灶沉著的患者予以電凝異位病灶減滅手術。手術完畢后，使用生理鹽水對患者的盆腔進行反復沖洗，最后在手術創面上均勻涂抹透明質酸，預防術后粘連。

亮丙瑞林治療組患者行腹腔鏡手術后，于月經來潮的第一天使用亮丙瑞林(Ipsen Pharma Biotech，進口藥品執行標準：H20090247)皮下注射3.75 mg，4周注射1次，連續治療3個月。常規組患者僅進行腹腔鏡手術。

5. 觀察指標：(1)患者效果評價。術后治療3個月后，患者的臨床癥狀消失，經超聲檢測未見盆腔包塊為緩解；患者臨床癥狀部分減輕，經超聲檢測未見盆腔包塊為改善；經過治療，患者的臨床癥狀未見改善或加重，則為無效。總有效率=(緩解+改善)/總例數。(2)患者性激素與相關蛋白水平對比。在入組前以及治療3個月后分別抽取患者靜脈血，分離血清。采用酶聯免疫法對患者的雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、促血管生成素-2(Ang-2)、粘結合蛋白多糖-1(Syndecan-1)進行檢測，分析兩組患者的差異。檢測使用試劑盒均來自美國R&D公司，并嚴格按照說明進行操作。(3)患者生育指數。子宮內膜異位癥生育指數EFI評分[6]的分值越高，生育可能性越高。術前和術后3個月分別對患者進行一次EFI評分。評分標準：EFI評分主要包括病史因素和手術因素，總計10分。病史因素中，年齡小于35歲為2分，年齡在35～39歲之間為1分，年齡在40歲以及40歲以上為0分；不孕時間在3年以下為2分，不孕時間大于2年為0分；有妊娠史為1分，無妊娠史為0分。手術因素中，患者輸卵管LF評分在7～8分為3分，4～6分為2分，1～3分為0分。

患者輸卵管LF評分[6]：分別由患者輸卵管、卵巢組織以及輸卵管傘部評分構成。患者輸卵管外觀正常為4分；漿膜輕度損傷為3分；漿肌層中度損傷為2分；輸卵管纖維化，活動性嚴重受限為1分，患者輸卵管無功能且完全阻塞為0分。輸卵管傘部外觀正常為4分；傘端輕度受損為3分；傘端中度受損，輕微纖維化為2分；傘端中度損傷，瘢痕嚴重，中度纖維化為1分；傘部無功能，傘部結構完全喪失為0分。卵巢組織評分：卵巢外觀正常為4分；卵巢外觀接近正常組織，輕微漿膜受損為3分；卵巢組織體積減少1/3，表面中度損傷為2分；卵巢組織體積減少2/3，表面重度損傷為1分；卵巢無功能或缺失則為0分。

6. 統計學方法：數據采用SPSS 20.0軟件進行匯總分析。對于連續型資料，首先進行正態性檢驗，如果各組均滿足正態性且兩組間方差齊，我們采用t檢驗進行組間比較；若以上條件不滿足則考慮非參數Mann-Whitney U檢驗。對于分類資料，無序分類資料采用卡方檢驗，等級資料采用非參數Mann-Whitney U檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。所有檢驗均為雙側檢驗。

結果

1.兩組患療效比較：治療后，亮丙瑞林治療組患者(86.7%)的總有效率明顯高于常規組(70.0%)，差異有統計學意義(P=0.027)。詳見表2。

表2 兩組患者療效比較[n(%)]

注：兩組有效率比較，*P=0.027

2. 兩組患者性激素以及相關蛋白水平比較：治療前，患者E2、LH、FSH、Ang-2、Syndecan-1等指標之間的差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者具有可比性。治療后，兩組患者E2、LH、FSH、Ang-2、Syndecan-1等指標均降低，且亮丙瑞林治療組患者E2、LH、FSH、Ang-2、Syndecan-1等指標明顯低于常規組(P<0.05)。詳見表3。

3. 兩組患者生育指數比較：治療后，對患者進行生育指數評定，亮丙瑞林治療組患者EFI指數平均分為(7.6±1.2)，顯著高于常規組的(6.4±1.0)，且差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

4. 兩組患者受孕率和妊娠結局比較：經過24月隨訪，亮丙瑞林治療組患者受孕率(71.7%)明顯高于常規組(53.3%)，且差異具有統計學意義(P<0.05)。亮丙瑞林治療組患者足月分娩率為43.3%，顯著高于常規組的20.0%，且差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組患者早產、主動流產、自然流產及異位妊娠率無明顯差異(P>0.05)。見表5。

5. 兩組患者不良反應對比：經過3個月的治療，亮丙瑞林治療組患者出現痤瘡、胃腸道反應、圍絕經期癥狀各1例，常規組患者出現痤瘡2例，胃腸道反應、圍絕經期癥狀各1例，兩組患者不良反應之間的差異不存在統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者性激素以及相關蛋白水平比較

注：兩組治療后比較，*P<0.05

表4 兩組患者生育指數比較

注：兩組比較，*P<0.05

表5 兩組患者受孕率和妊娠結局對比[n(%)]

注：兩組比較，*P<0.05

討論

子宮內膜異位癥是臨床上常見的婦科疾病，其臨床癥狀主要表現為下腹疼痛、痛經、月經失調、性交痛、不孕等，具有很高的復發率[5]。雖然EMT是良性疾病，但其極強的種植生長和轉移能力會導致病情急速發展，嚴重影響患者的正常生活[6]。目前，臨床上主要采用經陰道超聲和腹腔鏡對EMT患者進行診斷和治療，其中腹腔鏡因其良好的治療效果已得到廣泛應用[7]。腹腔鏡手術治療EMT，不僅能確保有效清除病灶部位，而且能利用氣化和電凝等操作實現對潛在病灶的破壞[8]。此外，腹腔鏡手術在治療EMT時不僅能保證粘連組織良好分解，而且能成功清除偏深或偏小的病灶部位，從而提升治療效果[9]。然而，大量研究顯示，腹腔鏡手術治療EMT的復發率高達30%～60%，一方面是因為腹腔鏡手術無法徹底清除微小及不典型病灶，另一方面是因為術后容易造成患者體內激素紊亂[10-11]。因此，延緩子宮內膜異位癥的復發成為有效治療EMT的關鍵。

亮丙瑞林是促性腺激素釋放激素激動劑，可以明顯減少患者體內垂體對促性腺激素的分泌，促使卵巢激素分泌量降低，從而有效縮小EMT患者的病灶部位，甚至是逐漸消失，具有很好的治療效果[12]。本研究發現，治療后兩組患者的E2、LH、FSH水平均降低，但是亮丙瑞林治療組患者的E2、LH、FSH水平顯著低于常規組，提示亮丙瑞林能有效抑制性激素的釋放。此外，亮丙瑞林治療EMT能有效降低患者體內內源性雌激素的濃度，減少蛋白質的合成，導致相關組織發生萎縮，使核酸失活，引起子宮縮小，從而緩解患者痛經、發胖、不育等癥狀。劉心[13]等在對子宮內膜異位癥患者生育指數和妊娠結局的研究中提到，患者的生育指數與妊娠結局呈現正相關。在行藥物聯合腹腔鏡手術后，患者的受孕例數明顯提升，同時正常生育患者明顯高于常規組，其生育指數也相應提高[14]。在本研究中，亮丙瑞林治療組患者的生育指數評分、受育率均顯著高于常規組，證實相對于單純的行腹腔鏡手術治療中重度EMT患者，腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林皮下注射治療能顯著改善患者的不孕及生育狀況，與上述研究結果一致。

Ang-2具有抑制新生血管形成，促進血管凋亡和退化的功能，子宮內膜異位癥患者的其他部位被內膜細胞侵染，嚴重干擾血管新生，患者生殖器官處于纖維化狀態，患處血管嚴重凋亡，此時，Ang-2水平明顯上升。在本研究中，治療后亮丙瑞林治療組患者體內Ang-2水平顯著低于常規組，證實亮丙瑞林能通過抑制中重度EMT患者體內的Ang-2水平，防止血管凋亡和退化，從而促進血管的生成。Syndecan-1是一類細胞表面跨膜蛋白多糖，作為細胞膜表面黏附受體參與細胞與細胞、細胞與細胞外基質間的粘附、血管遷移及血管生成等過程。Schneider等研究證實，通過抑制患者體內Syndecan-1的表達能使與其相關的蛋白酶及炎癥介質的表達下降，從能顯著降低EMT細胞的侵襲性，使EMT得到有效治療[14]。經過腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林治療后，EMT患者體內的Syndecan-1水平顯著下降，且明顯低于行腹腔鏡手術治療的常規組，說明聯合治療能通過抑制患者體內Syndecan-1的表達，實現EMT的有效治療。此外，本研究發現，治療后亮丙瑞林治療組患者的總有效率顯著高于常規組，不良反應發生率與常規組無明顯差異，證實相比較于單純采用腹腔鏡手術治療中重度EMT，腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林治療不僅具有更好的治療效果，而且不會增加患者不良反應發生率。

綜上所述，腹腔鏡手術聯合亮丙瑞林治療中重度EMT能通過降低其性激素分泌水平和Ang-2、Syndecan-1的表達提升患者的生育指數和受孕率，從而改善患者的妊娠結局，具有很好的臨床效果和安全性。