中風Ⅱ號對腦梗死急性期患者神經功能及BDNF、VEGF表達的影響

吳志敏 趙娜 胡萬華

[摘要] 目的 觀察中風Ⅱ號對腦梗死急性期患者神經功能及BDNF、VEGF表達的影響。 方法 選擇2018年1～6月神經內科住院患者100例隨機單盲法分成兩組，每組50例，兩組在相同西藥治療基礎上，試驗組服用中風Ⅱ號，4周為1個療程，測定治療前后改良Rankin量表（mRS）評分、神經功能缺損評分（NIHSS）評分及BDNF、VEGF表達。 結果 與對照組比較，用藥4周后試驗組mRS評分、NIHSS評分顯著降低（P<0.05）;BDNF、VEGF表達水平顯著升高（P<0.05）。 結論 中風Ⅱ號方能有效改善腦梗死急性期患者臨床治療效果，促進神經功能恢復，其機制可能與上調BDNF、VEGF的表達有關。

[關鍵詞] 中風Ⅱ號;腦梗死急性期;BDNF;VEGF

[中圖分類號] R743.33? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）18-0109-04

[Abstract] Objective To observe the effects of Zhongfeng No.Ⅱ on the neurological function and the expression of BDNF and VEGF in patients with acute cerebral infarction. Methods One hundred patients with neurological inpatients from January to June 2018 were randomly divided into two groups， with 50 cases in each group. The two groups were treated with the same western medicine. The test group took Zhongfeng No.Ⅱ 4 weeks was one course of treatment. The modified Rankin scale（mRS） score， neurological deficit score（NIHSS）， and BDNF and VEGF expression before and after treatment were detected. Results Compared with those of the control group， the mRS score and NIHSS score of the test group were significantly decreased after 4 weeks of treatment（P<0.05）， and the expression levels of BDNF and VEGF of the test group were significantly increased（P<0.05）. Conclusion Zhongfeng No.Ⅱ can effectively improve the clinical treatment effect and promote the recovery of neurological function in patients with acute cerebral infarction. The mechanism may be related to the up-regulation of BDNF and VEGF expression.

[Key words] Zhongfeng No.Ⅱ; Acute phase of cerebral infarction; BDNF; VEGF

缺血性腦血管病（Ischemic cerebrovascular disease）具有患病率高、致殘率高和病死率高的特點，嚴重威脅著人類生命健康及生活質量，給家庭和社會帶來沉重的經濟和精神負擔。因此盡早有效治療急性缺血性腦梗死，降低患者的死亡率和致殘率具有重大社會意義。

缺血性腦梗死是由于大腦供血循環系統中斷以致腦實質缺血缺氧，導致局部腦組織水腫、壞死所致的一系列綜合征，其病理核心是以局部血供中斷導致的缺血性壞死。目前對于缺血性腦梗死的有效治療主要以超早期溶栓為主[1]，但這一治療措施受到治療時間窗等諸多限制，且有引起顱內出血的風險[2]。對大部分腦梗死急性期患者來說，神經元凋亡已不可避免，因此，盡快“復流”與“腦保護”才是最好的治療方法[3-4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 組間一般資料比較? 選擇2018年1～6月我院神經內科住院患者100例，全部經CT或MRI確診符合腦梗死急性期診斷、納入標準。按隨機化原則分為試驗組和對照組各50例，兩組患者性別、年齡、病程時間、影像梗死體積、病情程度經比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性，見表1。腦梗死體積計算公式根據Pullicino[5]計算;依據第四屆全國腦血管病學術會議通過的腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準進行病情分級[6]：輕（0～15分）、中（16～30分）、重（31～45分）。

1.1.2 診斷標準? （1）中風病的中醫及其證型診斷標準：參照國家藥品監督管理局2002年頒發的《中藥新藥臨床研究指導原則》所載的《中藥新藥治療中風病的臨床研究指導原則》的標準執行[7]：主證：半身不遂，神識昏蒙，言語塞澀或不語，偏身感覺異常，口舌歪斜。次證：頭暈，瞳神改變，飲水嗆咳，吞咽困難，共濟失調。具備兩個主證以上，或一個主證兩個次證，結合發病過程、誘因、基礎疾病、年齡即可確診;若不具備以上條件，通過影像學檢查結果亦可支持。中醫證型診斷標準：痰熱腑實證癥見：半身不遂，口舌歪斜，舌強言塞或不語，偏身麻木，腹脹便干便秘，頭暈目眩，咯痰或痰多。舌質暗紅，舌苔黃或黃膩。脈弦滑。

（2）西醫診斷標準：患者為首次前循環腦梗死，參照2014年中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[8]：①急性發病;②局灶性神經功能缺損，少數為全面神經功能缺損;③癥狀和體征持續數小時以上;④腦CT或MRI排除腦出血和其他病變;⑤腦CT或MRI有責任梗死病灶。

1.1.3 納入標準? 試驗組：①均符合中、西醫診斷標準;②病程72 h內;③年齡40～75歲;④初次發病，且未接受過相關治療;⑤無嚴重的心、肺、腎、系統性紅斑狼瘡、內分泌系統、血液系統和消化系統等疾病。

對照組：①年齡40～75歲;②無缺血性中風病史，無嚴重的心、肺、腎、系統性紅斑狼瘡、內分泌系統、血液系統和消化系統等病史

1.1.4 排除標準? ①發病超過72 h、復發性卒中、后循環卒中;②腦出血或蛛網膜下腔出血;③合并有嚴重的肺、腎、腫瘤和血液系統疾病及胃腸道出血等疾病;④既往有顱內腫瘤、顱腦外傷、顱內感染、心臟病合并房顫，導致腦血管栓塞者;⑤過敏體質或對治療用藥過敏者。

1.1.5 剔除標準? ①試驗過程中自行退出者;②未按規定用藥或加用其他藥物，臨床試驗收集數據不全者。

1.1.6中止標準? ①實驗療程未完成者;②出現較嚴重的不良事件或藥物不良反應者;③試驗過程中繼發其他嚴重并發疾病者;④病情加重需外科手術處理者;⑤臨床醫師考慮有其他情況而需要中止者。

1.2 研究方法

臨床試驗前簽署知情同意書;運用隨機單盲法設計，將納入患者隨機分成試驗組和對照組各50例。

兩組均予基礎西藥治療：阿司匹林腸溶片100 mg（用法：每天1次，每次1片）抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣片20 mg（用法：每天1次，每次1片）調脂穩定斑塊對癥支持治療;試驗組在此基礎上加服中風Ⅱ號方（溫郁金15 g、溫梔子15 g、水牛角15 g、土鱉蟲9 g、丹參20 g、赤芍15 g、川芎9 g、桃仁6 g、生大黃6 g、天竺黃9 g）水煎成150 mL，早晚各1次。對照組予安慰劑，療程為4周。

1.3 觀察指標

治療前及治療4周后分別監測血清BDNF（brain derived neurotrophic factor）、VEGF（vascular endothelial growth factor）表達的水平（方法：兩組患者試驗前后分別抽取空腹靜脈血5 mL，血清分離后放在-18℃冰箱中保存。試驗采用ELISA法檢測血清BDNF、VEGF）及三大常規、心電圖、肝腎功能常規等指標。

1.4 療效評價標準

采用改良Rankin量表（mRS）評分、神經功能缺損評分（NIHSS）評分。mRS評定：分3級：1級為無殘疾，mRS評分0～1分;2級為輕中度殘疾，mRS評分2～3分;3級為重度殘疾或死亡，mRS評分4～6分。NIHSS評分分級如下：0～1分：正常或近乎正常;2～4分：輕度卒中/小卒中;5～15分：中度卒中;15～20分：中-重度卒中;21～42分：重度卒中。分數越高，神經受損越嚴重。

1.5 統計學分析

應用SPSS18.0軟件進行統計學處理。計量資料用均數±標準差表示，服從正態分布且方差齊性的組間比較用獨立樣本t檢驗，組內前后比較用配對樣本的t檢驗;方差不齊非正態采用秩和檢驗;計數資料采用χ2檢驗，檢驗水準取α=0.05。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、治療4周后mRS評分、NIHSS評分比較

兩組治療前mRS評分、NIHSS評分比較無統計學意義（P>0.05），兩組患者治療后mRS評分、NIHSS評分較用藥前顯著下降（P<0.05），試驗組治療后mRS評分、NIHSS評分低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2兩組治療前、治療4周后血清BDNF及VEGF水平比較

兩組治療前血清BDNF及VEGF水平比較無統計學意義（P>0.05），兩組患者治療后血清BDNF及VEGF水平顯著高于治療前（P<0.05），試驗組治療后血清BDNF及VEGF水平高于對照組（P<0.05）。見表3。

3討論

中醫歷代醫家多認為[9-10]中風是多種致病因素共同作用導致腦絡血脈閉阻，清竅不通。“腦絡淤阻”既成，缺血中心的周邊形成不同程度的“半暗區”，復因“頭為諸陽之會”（《三因極一病證方論·頭痛論治》），“淤”邪蘊郁化熱而毒變，繼而淤阻腦絡血脈，津液外溢，聚痰為飲，形成西醫所說的“腦水腫”。可見缺血性中風的病理因素有風、熱、痰飲、瘀四種，風熱痰瘀相互作用，氣血逆亂，邪斥三焦，阻滯中腑，蘊而發熱，形成瘀痰熱毒腑實并存的缺血性中風。祝美珍等[3]認為缺血性中風總由風、火、痰、瘀導致腦脈痹阻，腦髓神機受損而致，“瘀”為基本病機，腦絡瘀阻后，派生出不同的病理產物如風、痰、熱、毒，這些病理因素又相互影響，形成不同的病理轉歸，血瘀則痰成、熱結、毒生，損傷腦之神機，形成“缺血→炎癥→血栓→再缺血”惡性損害鏈鎖反應，從而加重缺血性中風的病情。

本研究選用中風Ⅱ號中水牛角、溫梔子清熱涼血解毒，加用丹參活血祛瘀之功，同為君藥;赤芍、川芎加強丹參活血通絡之效，土鱉蟲破血逐瘀、溫郁金活血行氣，共為臣藥;佐以桃仁、生大黃活血涼血通腑，天竺黃、石菖蒲化痰醒腦，諸藥合用，共奏活血化瘀、瀉熱通腑之效。其功效一方面具有活血化瘀，達到恢復腦供血的目的，另一面又能清熱解毒消炎，試圖切斷它們之間的鏈鎖反應，最大限度減少腦缺血再灌注損傷，促進神經功能的修復。

近年來，國內外學者對腦梗死急性期病人相關指標做了諸多研究。腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）屬神經營養因子中的一類。由德國神經生物學家Barde[11]于1982年率先從豬腦中提取，已被證實為一種具有神經保護的蛋白物質，其高表達正常情況下可以保護神經細胞和神經纖維的功能，并能有效地修復受損的神經細胞[12-13]。大量研究[14-15]發現腦梗死組治療后血清BDNF水平比治療前明顯升高，認為血清BDNF水平對急性腦梗死患者功能恢復情況呈正相關。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是Ferrara等[16]從牛垂體濾泡星狀細胞體外培養液中取出來的內皮細胞強效有絲分裂原，是被證實的一種促血管內皮細胞生長因子，且具有高度特異性。VEGF目前是世界上公認的一種神經營養因子，研究顯示，當腦組織出現缺血或者缺氧的情況下，能夠誘導VEGF的上調，其對顱內神經元具有高度保護作用[17-19]。研究表明[20]，VEGF動態變化是隨著腦組織缺血缺氧的嚴重程度而發生改變，與病情嚴重程度呈負相關。

綜上所述，中風Ⅱ號方能有效提高腦梗死急性期患者臨床治療效果，改善患者神經功能，其治療機制可能與上調BDNF、VEGF的表達，保護血管內皮功能，修復腦神經細胞，以促進神經功能的恢復。

[參考文獻]

[1] 王瑞明，馮為民，歐陽侃，等.重組組織型纖溶酶原激活物治療急性腦梗死的療效及安全性分析[J].中國中西醫結合急救雜志，2015，4（2）：160-163.

[2] 冀瑞俊，賈建平，馬欣，等.急性缺血性腦血管病組織化溶栓干預管理模式的構想-溶栓鏈和溶栓單元[J].腦與神經疾病雜志，2010，18（1）：6-11.

[3] 祝美珍，肖艷芳，胡躍強.“復流”與“腦保護”結合防治缺血性腦卒中的研究思路[J].中華中醫藥雜志，2010， 25（11）：1829-1831.

[4] 祝美珍，蘇春壽，劉泰，等.清熱化瘀Ⅱ號方對大鼠腦缺血再灌注損傷TLR3、TRAM mRNA表達的影響[J].中華中醫藥雜志，2015，30（11）：4098-4102.

[5] Pullicino P，Nelson RF，Kendall BE，et al.Small deed infarcts diagnosed on computed tomography[J].Neurology，1980，30（10）：1890-1896.

[6] 中華神經科學會，中華神經外科學會.腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準[J].中國實用內科雜志，1997，17（5）：313-315.

[7] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：99-104.

[8] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診療指南2010[J].中華神經科雜志，2010，43（2）：146-153.

[9] 王曉宇，朱彩花，樓滟.血栓通聯合丁苯酞對老年急性腦梗死血清中Fibulin-5、BDNF及S100B 的影響[J].中華中醫藥學刊，2018，36（1）：235-238.

[10] 胡萬華，陳克龍，張慧和，等.中風1 號對急性缺血性腦卒中的臨床干預及同型半胱氨酸、內皮素的影響[J].中華中醫藥學刊，2016，34（5）：1120-1122.

[11] Barde YA，Edger D，Thoenen H.Purification of a new neutroPhic from mammalian brain[J].EMBO J，1982，1（5）：549.

[12] Alhusban A，Kozak A，Ergul A，et al.AT1 receptor antagonism is proangiogenic in the brain：BDNF a novel mediator[J].J Pharmacol Exp Ther，2013，344（2）：348.

[13] 劉利紅，梁愛萍.尤瑞克林對腦梗死血清中BDNF和P-selectin的影響[J].吉林醫學，2015，36（17）：3857-3859.

[14] 黃寶麗，李翔翔，張慧，等.腦梗死患者BDNF水平變化及臨床意義[J].檢驗醫學與臨床，2016，13（11）：1525-1527.

[15] 楊莉，陳速，楊明華，等.腦源性神經營養因子與同型半胱氨酸測定在急性腦梗死中的診斷價值[J].檢驗醫學與臨床，2015，12（5）：718-719.

[16] Ferrara N，Henzal WJ.Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commum，1989， 161（2）：851-858.

[17] Huang RE，Zhang XC. Changes and clinical significance of serum and peptide NT-proBNP levels in patients with acute cerebral infarction[J].Chin J Lab Diagn，2016，20（3）：409-412.

[18] Uitterdijk A，Springeling T，Van KM，et al.VEGF165A microsphere therapy for myocardial infarction suppresses acute cytokine release and increases microvascular density but does not improve cardiac function[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2015，309（3）：396-406.

[19] 金崗生，盧一，馮炯，等.急性腦梗死患者血清VEGF、PEDF表達及其比值的變化和臨床意義[J].中華全科醫學，2017，15（1）：7-9.

[20] Ke XJ，Zhang JJ.Change in HIF-1，VEGF，NGF and BDNF levels in cerebrospinal fluid and their relationship with cognitive impairment in patients with cerebral infarction[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2013， 33（3）：433-437.

（收稿日期：2018-08-06）