苯扎貝特聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化患者的臨床效果

姜 晗

原發性膽汁性肝硬化是一種自身免疫性疾病，多見于中年女性，發病率3～5/10 萬[1]，發病機制尚未完全明確，可能與免疫、環境、遺傳等因素有關。早期患者無明顯癥狀，后期可出現肝硬化、門脈高壓及肝功能衰竭等嚴重情況。有研究發現，90%～95%原發性膽汁性肝硬化患者血清抗線粒體抗體陽性[2]。激素治療主要通過抑制炎癥介質，調節免疫狀態，但隨著使用周期延長，患者易出現不良反應反應[3]。熊去氧膽酸是臨床治療原發性膽汁性肝硬化的常用藥物，但有研究顯示，部分患者對熊去氧膽酸應答不佳[4]。本研究就苯扎貝特聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化的效果進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2018年7月沈陽醫學院附屬中心醫院收治的原發性膽汁性肝硬化患者67 例作為研究對象，按治療方法不同分為觀察組與對照組，觀察組35 例，男9 例，女26 例；年齡33～58 歲，平均（41.7±5.9）歲；病程（4.5±2.7）年；肝組織學分期：Ⅱ期20 例，Ⅲ期15 例。對照組32 例，男8 例，女24 例；年齡34～58 歲，平均（46.2±6.2）歲；病程（4.3±2.8）年；肝組織學分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期14 例。兩組患者性別、年齡、病程以及肝組織學分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：符合原發性膽汁性肝硬化相關診斷標準[5]；符合沈陽醫學院附屬中心醫院醫學倫理委員會相關要求，簽署了知情同意書。排除標準：嚴重心腎等臟器疾病、嚴重神經系統疾病。

1.2 治療方法

對照組予以熊去氧膽酸（武漢普元藥業有限責任公司，國藥準字H20123209），7.5 mg/kg，2 次/d。觀察組在對照組基礎上加用苯扎貝特（江蘇天士力帝益藥業有限公司，國藥準字H20010013）治療，200 mg/次，2 次/d。兩組患者均治療3 個月。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前后肝功能、淋巴細胞亞群水平變化。肝功能指標：包括堿性磷酸酶（ALP）、谷丙轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）和總膽紅素（TBil）。采用FibroScan 肝硬度檢測儀檢測兩組患者治療后的肝臟彈力硬度。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計數資料以率表示，用χ2檢驗，計量資料采用±s表示，行t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較

治療前，兩組患者各項肝功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的ALP、ALT、AST 和TBil 均明顯下降，且觀察組患者各項指標均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者肝功能指標比較(±s)

表1 兩組患者肝功能指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

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2.2 兩組患者T 淋巴細胞亞群水平比較

治療前，兩組患者T 淋巴細胞亞群水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD4+較治療前明顯下降，CD8+明顯升高，觀察組患者各項指標均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組肝臟彈力硬度值比較

觀察組與對照組患者治療后的肝臟彈力硬度值分別為（8.3±1.4）kPa、（11.4±1.6）kPa，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

原發性膽汁性肝硬化是一種難治的膽汁淤積性肝臟疾病，為肝內中小膽管慢性進行性非化膿性炎癥導致的膽汁淤積性疾病，隨后逐漸發展為再生結節性肝硬化[6]。該疾病以肝內小膽管破壞和血清高特異性抗線粒體抗體升高為特征，患者表現為黃疸、乏力、瘙癢等，積極有效的治療能延緩疾病進展。

表2 兩組患者T 淋巴細胞亞群水平比較(%,±s)

表2 兩組患者T 淋巴細胞亞群水平比較(%,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 CD4+ CD8+ 對照組 32 治療前 45.02±1.24 25.77±1.12 治療后 38.21±1.94a 27.04±1.13a 觀察組 32 治療前 44.35±1.66 25.42±1.58 治療后 36.36±1.32ab 27.92±1.20ab

熊去氧膽酸是一種無毒性親水酸，于2009年被美國肝病學會診療指南推薦用于治療原發性膽汁性肝硬化的唯一藥物[7]。熊去氧膽酸能競爭性抑制回腸吸收毒性內源性膽酸，增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力，改變膽汁成分，抑制炎癥介質分泌，發揮免疫調節作用，降低膽汁中膽固醇和膽固醇酯，降低肝細胞、血液中內源性疏水膽酸濃度，減少膽汁淤積，減輕肝細胞氧化損傷[8]。一旦確診為典型原發性膽汁性肝硬化，則需終生服用藥物[9]。研究表明，長期使用熊去氧膽酸能改善原發性膽汁性肝硬化患者肝功能生化指標，延緩疾病進展[10]，但近來有報道指出，部分原發性膽汁性肝硬化患者對熊去氧膽酸應答差，男性比女性應答差，尤其30 歲以下患者應答率僅為50%[11]。

苯扎貝特屬于氯貝丁酸衍生物類調節血脂藥物，能抑制肝臟合成和分泌膽汁酸，同時，可有效改善血脂水平，延緩動脈粥樣硬化斑塊形成，通過過氧化物酶體增殖物激活受體α，增加多重耐藥基因表達，促進膽汁分泌磷酸，與疏水膽汁酸形成膠體，保護膽管上皮[12]。苯扎貝特還具有抗炎、抗凝等作用，已有研究證實熊去氧膽酸聯合苯扎貝特可明顯改善患者肝功能，提高對熊去氧膽酸應答不佳的原發性膽汁性肝硬化患者的療效[13]。苯扎貝特可抑制肝臟合成及攝取膽汁酸，與熊去氧膽酸聯用可以改善患者堿性磷酸酶、谷氨酰轉移酶、血脂以及肝臟酶學水平，但對血清膽紅素水平影響較小。苯扎貝特常見的不良反應主要包括食欲缺乏、惡心和胃部不適等胃腸道癥狀，一般多為一過性，癥狀較輕者不需停藥。少數患者有輕度皮膚瘙癢、蕁麻疹、皮疹、脫發、頭痛、頭暈、失眠、性欲減退，多見于服藥之初的幾個月內，通常繼續服藥可自行消失，若癥狀明顯，則應減低劑量或停藥。

熊去氧膽酸與苯扎貝特聯合使用可改善原發性膽汁性肝硬化患者肝功能，本研究中，治療后兩組患者的ALP、ALT、AST 和TBil 均明顯下降，且觀察組患者各項指標均低于對照組。對患者T 淋巴細胞亞群的監測能反映機體的整體免疫狀態，通常原發性膽汁性肝硬化患者存在T 細胞功能紊亂[14]。本研究結果顯示，治療后兩組患者的CD4+較治療前明顯下降，CD8+明顯升高，觀察組患者各項指標均優于對照組。肝臟彈力硬度值是評價肝硬化程度的重要指標，本研究中，觀察組患者在聯合治療后的肝臟彈力硬度值優于對照組。本研究結果與國內學者林謐等[15]對原發性膽汁性肝硬化使用該方案的研究結果相似。

綜上所述，苯扎貝特聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化，能明顯改善患者的肝功能、T 淋巴細胞亞群水平。但目前對該方案治療原發性膽汁性肝硬化的報道較少，本研究樣本量少，且未對長期療效進行評價，今后需擴大樣本量對治療的長期效果進行觀察，為臨床治療提供依據。