炎癥性腸病的腦腸互動研究進展

炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸道炎性疾病，患者若未經(jīng)積極治療易造成生活質量[1]、心理健康[2]和社會功能[3]下降。根據(jù)流行病學統(tǒng)計，全球IBD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[4]，其在中國正逐漸成為患病人數(shù)龐大的消化系統(tǒng)疾病。目前IBD的病因尚未完全明確，臨床上亦無根治方案。以往IBD的內(nèi)科治療策略強調以抗炎為主導，輔以抗感染、營養(yǎng)支持等綜合治療。近年來心理因素與IBD之間的關系受到高度關注，心理因素對IBD發(fā)病的影響、腦腸之間的交互機制以及心理治療是否能成為IBD的有效治療手段成為當下研究的熱點。本文就心理因素與IBD的雙向關系、腦-腸軸(GBA)在IBD中的作用機制以及以GBA為靶點的IBD治療策略作一綜述。

1 心理因素與IBD的雙向關系

以往認為心理因素通過影響運動、感覺、黏膜屏障等胃腸道生理功能，從而改變腸易激綜合征(IBS)等功能性胃腸病患者的疾病體驗和行為，最終影響治療的選擇和臨床轉歸。近年來研究不斷揭示心理因素通過GBA的作用，在器質性疾病(如IBD)的病程中扮演著重要角色。IBD患者具有一些共同的心理特點，如強迫行為、神經(jīng)質、依賴、焦慮、抑郁、不適當?shù)募みM或憤怒等，其中較為突出的心理異常是焦慮和抑郁。IBD患者焦慮和抑郁的發(fā)生率分別為19.1%和21.2%[2]，不僅明顯高于普通人群，亦高于IBS患者[5]。長期癥狀反復、合并肛周疾病、懼怕手術、經(jīng)濟狀況不佳、診斷時年齡較小、家庭社會壓力以及應用糖皮質激素治療是造成IBD患者焦慮和抑郁的主要原因。研究者進一步分析發(fā)現(xiàn)，青少年、女性和活動期IBD患者是發(fā)生心理異常的高危群體。一項歐洲的大型隊列研究顯示，高達47.4%的青少年IBD患者存在焦慮或抑郁癥狀，而女性患者和活動期患者出現(xiàn)焦慮或抑郁癥狀的概率明顯高于男性患者和緩解期患者[6]。由此可見，IBD癥狀、合并癥是造成患者負面心理影響的根源，而臨床治療決策、醫(yī)療費用支出、家庭社會壓力等問題也不容忽視。

心理因素對IBD的癥狀遷延和炎性反應加重也具有影響：(1)軀體癥狀 如腹痛、乏力等癥狀不僅是IBD活動期的臨床表現(xiàn)，也以軀體癥狀的形式表現(xiàn)于具有潛在心理疾病的緩解期IBD患者。當IBD患者的腸道炎性反應已控制得較為理想時，心理因素仍可以軀體癥狀的形式表現(xiàn)，使得患者持續(xù)存在相應主訴，從而降低生活質量。(2)IBS樣癥狀 IBS樣癥狀(如腹瀉)與IBD患者的腸道炎性反應嚴重程度并不一定平行。11%～35%處于臨床緩解期的IBD患者依然長期存在腹瀉癥狀，其中部分患者甚至已達到腸道組織學緩解狀態(tài)。緩解期IBD患者存在IBS樣癥狀的概率是普通人群的4 倍[7]，推測這種現(xiàn)象產(chǎn)生與心理因素參與導致患者腸道通透性增加相關。(3)加重腸道炎性反應 除上述軀體化癥狀、IBS樣癥狀外，心理因素也可直接造成IBD患者腸道炎性反應加重或疾病復發(fā)。有研究顯示伴有心理疾病的IBD患者的內(nèi)科治療失敗風險更高，治療緩解后更易復發(fā)[8-9]。心理因素可作為IBD預后的預測因素。

綜上所述，心理因素與IBD之間存在雙向關系：腸道炎性反應可對患者心理產(chǎn)生負面影響，而心理因素亦可病情加重腸道炎性反應并導致疾病復發(fā)；心理健康問題并不總是IBD的結果，也可以是IBD病情加重的原因。這種雙向通路是腸道微環(huán)境與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間通過調節(jié)心理-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫等因素進行相互作用的，又稱為GBA。

2 GBA在IBD中的作用機制

2.1 GBA的組成

GBA是大腦和腸道之間的雙向神經(jīng)體液交通系統(tǒng)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)及副交感神經(jīng))、內(nèi)分泌系統(tǒng)[下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)、消化道內(nèi)分泌系統(tǒng)]、免疫系統(tǒng)與腸道微環(huán)境(腸道屏障、腸道菌群、腸道免疫應答等)。這種腦與腸道之間的連接作為一個復合體整合環(huán)路中的交通信號，從腦部的情感中樞到認知中樞，經(jīng)由神經(jīng)遞質傳導至周圍器官和腸道，影響腸道感覺、運動、內(nèi)分泌、自主神經(jīng)和免疫功能。目前認為GBA與IBD、IBS、帕金森病等的發(fā)病密切相關[10-11]。

2.1.1 神經(jīng)傳導通路 自主神經(jīng)系統(tǒng)的傳入神經(jīng)成分可感覺及傳遞腸道微環(huán)境的改變，其中副交感神經(jīng)主要傳遞食物、藥物、微生物、代謝產(chǎn)物等信息至延髓孤束核及骶髓，交感神經(jīng)主要傳遞內(nèi)臟痛覺至脊髓胸腰段，進一步將內(nèi)臟信息傳遞至中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)進行處理，最終通過自主神經(jīng)系統(tǒng)傳出成分將應答信息傳遞到外周器官(如免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腸道等)。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在含豐富血管但缺少完整血腦屏障的室周器，以此與外周血聯(lián)系。室周器也有感受及分泌成分，通過感受血液中細胞因子等信息調節(jié)HPA軸。

2.1.2 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫通路 當下傳的中樞調控信息通過自主神經(jīng)系統(tǒng)的傳出成分到達靶器官或靶細胞后，交感神經(jīng)通過釋放兒茶酚胺作用于肥大細胞的腎上腺素能受體，可以促使其活化脫顆粒，釋放組胺、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子，進而提高腸道通透性及促進炎性反應。而副交感神經(jīng)則表現(xiàn)為抗炎作用，副交感神經(jīng)通過釋放乙酰膽堿結合免疫細胞表面的膽堿能受體，減少釋放炎性因子。此外，大腦的前額葉皮質和杏仁核也是GBA的重要組成部分。前額葉皮質作為處理情感及認知的高級中樞，通過調控自主神經(jīng)系統(tǒng)活性進而調控HPA軸和杏仁核的功能。

2.1.3 腸道微環(huán)境 除HPA軸外，消化道存在促腎上腺皮質激素釋放激素因子(CRF)，CRF可通過結合腸道免疫細胞的CRF受體改變腸道通透性和免疫應答。腸道通透性的改變可進一步導致腸道菌群失衡，因此近年來研究者將GBA描述為“腦-腸-菌群軸”。

2.2 GBA雙向通路在IBD中的作用機制推測

GBA是心理因素與腸道炎性反應相互作用的橋梁。心理因素通過GBA介導增加患者腸道通透性、改變腸道菌群、增強免疫反應從而加重IBD病情[12]，此為GBA介導的自上而下的通路：(1)腸道通透性增加 IBD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到焦慮和抑郁刺激后可引起體內(nèi)各種炎性因子如TNF-α、短鏈脂肪酸(SCFA)和微生物代謝產(chǎn)物發(fā)生改變，上述改變通過自主神經(jīng)系統(tǒng)、HPA軸和CRF介導增加腸道通透性。其中交感神經(jīng)通過釋放兒茶酚胺作用于肥大細胞的腎上腺素能受體，促使其活化脫顆粒，釋放組胺、TNF-α、白細胞介素-10(IL-10)等細胞因子，進而提高腸道通透性、增強黏膜免疫。而HPA軸和CRF則通過分泌糖皮質激素和腎上腺素作用，改變患者腸道動力、分泌功能以及增強腸道通透性。腸道通透性增加后進一步造成腸道菌群移位、外周血細菌毒素增加，從而激活T細胞導致全身炎性反應加重。(2)腸道微生態(tài)失衡 焦慮和抑郁可直接導致患者腸道微生態(tài)失衡，從而增強腸道黏膜免疫反應，導致內(nèi)臟高敏感，加重病情。動物研究發(fā)現(xiàn)對結腸炎小鼠施加情緒壓力刺激，可造成小鼠腸道微生態(tài)失衡并加重結腸炎病情；而給予小鼠益生菌治療后則可預防情緒壓力對結腸炎病情造成的影響。臨床研究同樣顯示抑郁患者存在腸道微生態(tài)失衡現(xiàn)象，其中擬桿菌、變形菌、放線菌、腸桿菌和異丁酸含量增加，而雙歧桿菌、乳桿菌、5-羥色胺、SCFA、去甲腎上腺素水平下降。腸道微生態(tài)失衡后可進一步加重IBD患者腸道的炎性反應[13-14]。

除上述由GBA介導的自上而下的通路外，IBD與心理疾病之間還可能存在自下而上的通路，即腸道炎性反應引起心理疾病。有研究發(fā)現(xiàn)當小鼠感染空腸彎曲菌或檸檬酸桿菌后易表現(xiàn)出焦慮樣行為，推測腸道菌群失衡后可導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中相關神經(jīng)遞質激活[15]。近年來的動物研究發(fā)現(xiàn)結腸炎小鼠的腸道炎性反應可造成血清C反應蛋白和皮質醇水平升高，通過HPA軸向上傳導引起大腦邊緣系統(tǒng)中以環(huán)氧合酶-2水平升高為代表的炎性反應加劇及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)減少，而BDNF減少被認為與焦慮等心理疾病直接相關[16]。目前GBA在IBD中的雙向作用機制(圖1)研究大多局限于動物研究和體外研究，臨床研究甚少，IBD患者的腦腸互動機制有待進一步研究明確。

圖1 GBA雙向通路在IBD中的作用機制推測

2.3 以GBA為靶點的IBD治療策略

近20年來，隨著治療藥物的研發(fā)和治療理念的革新，IBD治療目標不斷發(fā)生變化。在治療藥物較為匱乏的年代，醫(yī)患雙方僅以癥狀緩解作為治療目標。有研究發(fā)現(xiàn)促進腸道黏膜愈合能有效改善疾病預后，其后學術界逐漸開始強調內(nèi)鏡緩解的意義。2015年一項由世界IBD研究組織(IOIBD)發(fā)起的關于制定IBD治療目標的專家共識中確立了12條IBD治療達標的推薦意見，將臨床緩解、患者主訴緩解和內(nèi)鏡緩解共同設定為IBD治療的目標(表1)[17]。該項專家共識首次將患者主訴緩解納入IBD治療達標準則，說明了IBD患者主觀感受和生活質量日益受到關注[18]。

表1 IBD治療達標概述

當IBD患者炎性反應較嚴重時，患者主訴緩解與內(nèi)鏡緩解的治療策略是一致的，即應用抗炎治療降低腸道炎性反應負荷從而同時改善患者主訴和腸道炎性反應。生物制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑均為IBD內(nèi)科抗炎治療的主要策略。然而臨床上時有IBD患者已處于炎性反應較輕或緩解期，而臨床癥狀卻遷延不愈的現(xiàn)象。此時采用抗炎治療往往無法有效達到患者主訴緩解，而以GBA為靶點的各種非傳統(tǒng)治療方案卻能脫穎而出，包括補充益生菌，低可酵解的低聚糖、雙糖、單糖和多元醇飲食，抗抑郁藥物以及認知行為治療(CBT)[7]。

2.3.1 調整腸道微生態(tài)以減少腸道通透性 如前所述，由GBA介導的腸道菌群失衡和通透性增加是導致IBD患者持續(xù)存在IBS樣癥狀的原因。補充益生菌可重塑腸道菌群、減少腸道通透性從而緩解患者腹瀉癥狀。低多元醇飲食不僅可通過減少高滲透活性食物的攝入以降低腸道高敏感，還被證實具有改善腸道菌群豐度(如增加雙歧桿菌)的作用，進而緩解IBS樣癥狀。然而，上述方法是否能直接改善焦慮抑郁，目前仍存在較大爭議[19-20]。

2.3.2 改善焦慮抑郁狀態(tài) 小劑量抗抑郁藥物不僅可直接改善IBD患者焦慮抑郁的評分，而且可通過促使副交感神經(jīng)釋放神經(jīng)遞質，減少機體釋放炎性因子，從而使患者獲益。多項研究報道使用抗抑郁藥物(如度洛西丁、氟西丁等)可改善患者軀體癥狀和腸道炎性反應。

CBT是一種心理治療方法，其理論基礎強調學習過程的行為理論，強調錯誤認知或思考過程的認知理論。CBT聚焦于教導患者如何控制當前的困難及其維持因素，修正患者的思維方式可從情感上和生理上改變他們的感受和行為。CBT已被證實能有效改善IBD患者的焦慮和抑郁，從而由GBA介導進一步改善IBD癥狀和病情[7]。

3 結語

綜上所述，心理異?？蓪е翴BD患者治療依從性不佳、癥狀遷延不愈、藥物療效欠佳，并最終影響疾病預后。以往對IBD患者的治療方案圍繞抗炎藥物、營養(yǎng)支持、內(nèi)鏡介入和手術治療，對由GBA介導的心理干預的重視程度不夠。本文旨在通過對IBD患者中GBA作用的現(xiàn)象、機制和治療策略的介紹，呼吁臨床醫(yī)師在制定IBD治療策略時需兼顧患者的黏膜愈合和心理愈合問題，并期待以GBA為靶點的IBD治療策略能為難治性IBD患者帶來福音。