199例乙型肝炎病毒感染相關中晚期肝癌患者生存時間及影響因素的分析

黃元鵬 何 清 唐奇遠 廖雪姣 董京科 黃國儀 李 雅

廣東醫科大學附屬深圳市第三人民醫院 (廣東 深圳 ，518112)

原發性肝癌(PLC)是常見的惡性腫瘤之一，我國HBV慢性感染是PLC的主要原因，據粗略估算，我國目前慢性HBV患者2000～3000萬，PLC患者約30萬，占全世界原發性肝癌患者的55%[1]。本研究通過回顧性分析1997年1月1日 至2017年12月31日深圳市第三人民醫院住院病例中，診斷為HBV感染相關中晚期PLC且在院內死亡的患者的臨床資料，分析患者生存時間及其主要影響因素，現報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取1997年1月1日至2017年12月31日深圳市第三人民醫院住院病例，診斷為HBV感染相關中晚期PLC院內死亡的患者的臨床資料，所有患者臨床診斷均符合2015年慢性乙型肝炎防治指南[2]、2017年原發性肝癌診療規范[3]。

1.2 納入排除標準 入選標準1997年1月1日 至2017年12月31日期間，入院前后診斷為HBV感染相關中晚期PLC的死亡患者。排除標準：合并除外HBV感染的病毒性肝炎患者、自身免疫性肝炎患者、最終死亡原因為非PLC及其相關并發癥患者。

1.3 研究方法 通過回顧性查閱患者住院病歷，使用調查表記錄入組患者的生存時間、性別、乙型肝炎家族史、肝癌家族史、嗜酒史、是否規律復診、HBsAg、AFP、HBV DNA、是否抗病毒治療、是否合并膽道系統結石、確診肝癌前是否有肝硬化史、手術及其他治療、是否合并內科疾病、是否參與醫保等15項指標。

1.4 觀察指標 ①中晚期原發性肝癌：確診肝癌時BCLC分期為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的原發性肝癌患者。②生存時間：首次確診肝癌后至死亡的生存時間(單位：月)。③嗜酒史：飲酒時間超過5年，折合乙醇量男性≥40g/d，女性≥20g/d[4]。④合并內科疾病：合并高血壓、糖尿病、冠心病中一種或多種。⑤規律復診：既往確診HBV感染患者每年3～6個月復查1次(2～4次/年)，或既往否認HBV感染患者每年體檢次數≥1次。⑥HBsAg：檢測方法包括酶聯免疫吸附法或化學發光法，結果陰性或者陽性。⑦AFP：檢測方法包括酶聯免疫法，結果<25ug/L為陰性，反之為陽性。⑧HBV DNA：檢測方法包括酶聯免疫吸附法或化學發光法，分為 ≤1×106及>1×106兩組。⑨是否抗病毒治療：確診HBV感染后，接受NAs或/和干擾素治療，療程大于6個月。⑩手術及其他治療：確診肝癌后，接受的除外抗病毒治療的干預措施，包括手術切除術、TACE、消融治療、肝移植、放療、化療、分子靶向藥物治療等。

1.5 統計學方法 應用SPSS軟件進行統計學分析。生存分析采用Kaplan-Meier法分析，并對相關因素進行生存時間的單因素分析，Log-Rank檢驗比較各亞組生存時間之間差異是否有統計學意義，最后用Cox比例風險回歸模型對預后相關的多因素分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 199例患者中，其中男性184名，女性15名，年齡23～86歲，平均年齡(50.92±12.84)歲。PLC分期分別為，Ⅱa期1例，Ⅱb期9例，Ⅲa期47例，Ⅲb期27例，Ⅳ期115例。

2.2 生存時間、生存曲線情況 用K-M法計算平均生存時間結果為(4.99±1.26)月，中位生存時間2.00月，其中4個月、8個月、12個月的累計生存率分別為33.7%、17.6%及8.0%，生存曲線見圖1。對納入的觀察指標進行K-M生存分析后，是否規律復診、是否抗病毒治療、是否合并膽道系統結石、AFP、手術及其他治療、是否參與醫保均為對生存時間有影響的因素(P<0.05)。在199例中晚期肝癌患者中，在確診肝癌前規律復診和沒有規律復診的患者平均生存時間分別為(6.896±1.178)月和(2.975±0.369)月，中位生存時間分別為2.370月和1.630月差異具有統計學意義。(χ2=11.306，P<0.001)。曾接受過抗病毒治療的患者平均生存時間[(7.349±1.041)]月和中位生存時間(3.330月)均顯著高于未接受抗病毒治療的患者[(1.680±0.214)月，0.900月，(χ2=54.001，P<0.001)]。AFP陰性患者的平均生存時間[(7.891±1.700)月]和中位生存時間(3.070月)均顯著高于AFP陽性患者[(4.083±0.639)月，1.770月，χ2=7.326，P<0.05]在確診肝癌后，曾接受手術及其他治療的患者和未接受以上治療的患者的平均生存時間分別為(10.334±1.827)月、(2.676±0.328)月，中位生存時間分別為6.070月、1.400月，差異具有統計學意義。(χ2=39.471，P<0.001)。此外，有膽道系統結石病史的患者、參與醫保的患者平均生存時間均比各自的對照組相對延長，具有統計學意義(P<0.05)。

圖1 199例中晚期HBV感染相關肝癌患者生存曲線

2.3K-M生存分析 199例患者14項指標的K-M生存分析，詳細見表1。

表1 199例中晚期肝癌患者14項指標的K-M分析

表2 影響生存時間的多因素COX分析

2.4 影響生存時間的多因素COX分析 將K-M分析中有意義的6個變量納入COX多因素分析，表明對確診中晚期肝癌后對生存時間有影響的獨立預測因素為規律復診、抗病毒治療、AFP、手術及其他治療4個變量。其中規律復診、抗病毒治療、手術及其他治療3個自變量的Exp(B)<1，表示協變量增加時，死亡風險降低，為影響生存時間的保護因素。相反，AFP為其獨立危險因素，見表2。

3 討論

PLC病情發現晚、進展快、預后差，是我國肝癌的特征之一。隨著腫瘤預防、診斷及治療水平的提高，原發性肝癌患者的整體生存時間較數十年前有所提高，但受年齡、地域及經濟條件等因素的影響和制約，目前總體生存率仍較低[12～15]。

HuiGuo等[5]的中位生存時間27～43月、張玉鵬等[6]的中位生存時間的14.0月。本研究得出中晚期肝癌的平均生存時間(4.985±1.262)月，中位生存時間僅2.00月，與前述有關報道的生存時間更短，原因考慮可能是入選患者的肝癌分期更晚，筆者所在醫院為傳染病醫院，轉入住院的PLC患者相當部分屬于"臨終關懷"類的晚期病人(IV期患者占57.79%)。

然而，現有的報道也發現，即或HCC處于中晚期，只要采取一定的措施，對延長生存時間仍然有一定的價值。

HBV感染仍是我國原發性肝癌的主要原因，因而抗病毒治療成為治療HBV感染及延緩肝臟向纖維化、肝硬化及肝癌發展的重要手段。抗病毒治療已經比較成熟而且具有多個選擇的方案，國內外的慢性乙型病毒性肝炎防治指南所推薦及最為臨床所接受的仍為口服NAs抗病毒治療。有研究報道[16]，接受抗病毒治療的HBV感染患者，肝癌發生率僅為4.75%，而未接受抗病毒治療的發生率為9.00%。

肝癌患者宜在開始手術、TACE治療治療前開始抗病毒治療，可明顯降低術后復發率。本研究表明確診為中晚期HBV感染相關肝癌后，若盡早開始至少超過半年療程的抗病毒治療，仍然對于延長患者的生存時間有所幫助。

Wen-Chen Tsai等[12]表明在確診肝癌后接受手術、化療及放療的時間距離確診時間超過60天及以上的患者，其死亡風險時間明顯增加。若條件允許，則應盡早接受手術切術、TACE、放化療、肝移植、消融治療、分子靶向治療，這對延長患者確診肝癌后生存時間有益。所有BCLC分期肝癌接受手術切除術均能延長其生存時間[5]，這與我們的觀察結果相類似。

隨著現代醫療水平提高及患者對自身身體狀況的關注度提升，越來越多的肝癌患者在體檢中被發現。本研究表明，有規律復查的患者，癌后生存時間較沒有規律復診的患者相對延長。Zhang等[7]的研究顯示，HBV感染患者定時進行生化指標及影像學復查，能夠降低37%肝癌的死亡率。而Kim DY等[8]表明篩查可以提高肝癌的遠期生存率，提示了篩查及定時復查的重要性。

對肝癌早診斷、早治療可以明顯提高患者的5年生存率，而AFP是臨床篩查肝癌的常用生化指標。雖然目前國外一些指南對AFP診斷HCC的價值有些弱化，但本研究顯示AFP陰性的患者生存時間比AFP陽性的患者明顯延長，因此常規檢查AFP對中晚期肝癌的預后判斷仍有一定的預測能力。葉協瓊等[10]認為，HBV DNA的滴度高低對中晚期肝癌的生存期及預后有關，而我們則認為HBV DNA對中晚期PLC生存期無明顯影響，這與臧允紅等[11]的結果一致，患者的生存時間考慮更大可能與BCLC分期有關。

中晚期HBV感染相關肝癌患者的生存時間較短，盡管規律的復查、抗HBV病毒及手術切除術、TACE、消融治療、肝移植、放療、化療、分子靶向藥物治療等干預措施能適當地延長患者的生存時間，然而，現有的治療手段仍不能改變其進展快、預后差的特點。雖然AFP對于HCC預后具有一定的預測能力，但如何提高HCC的早期診斷水平，仍然是目前臨床需要關注的重點。