急性腦梗死患者血清sdLDL-C與PTX-3水平與頸動脈粥樣硬化斑塊性質的關系

許 位，張園園，高敬華, 王翠蘭，屈 征，石秋艷

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是臨床上常見的腦血管疾病，具有致死致殘率高的特點，嚴重危害人類健康[1]。其中頸動脈粥樣硬化(CAS)是ACI發生的重要病因，約超過1/3的ACI患者是由于不穩定的頸動脈斑塊破裂繼發血栓引起[2]。LDL-C被認為是動脈粥樣硬化的最重要的危險因素之一，根據其理化性質，可分為LDL-C A和LDL-C B(即小而密低密度脂蛋白膽固醇sdLDL-C)兩種，sdLDL-C是LDL-C的主要亞型，與普通的LDL-C相比，它更易引起動脈粥樣斑塊，是新發現的重要的心腦血管危險因素[3]。同時炎癥反應在動脈粥樣硬化斑塊發生過程中也起到重要作用，PTX3是新近發現的急性炎性期反應蛋白，局部血管炎癥狀態可由它準確直接反映。

研究顯示[4]，它與ACI嚴重程度密切相關，可作為ACI嚴重程度及預后不良的預測因素，本文旨在通過聯合測定sdLDL-C與PTX3探討其與ACI患者頸動脈斑塊穩定性的關系。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月-2018年3月在華北理工大學附屬醫院神經內科接受診療的150例急性腦梗死患者作為觀察組，其中男87例,女63例,平均(59.79 ±10.54)歲。納入標準：均符合第四屆全國腦血管病會議修訂的急性腦梗死的診斷標準；經頭部影像學證實為頸內動脈系統腦梗死；發病時間<3 d，為首發腦梗死，入院前未接受任何治療。排除標準：具有嚴重的腹腔臟器功能不全；近6 m內有嚴重感染、嚴重外傷、手術、使用免疫制劑或糖皮質激素病史；血液病、腫瘤、即往腦梗死病史；近60 d內服用降脂藥物；不配合檢查者。另選同時期我院健康體檢者102例作為對照組，男54例，女48例，年齡(59.80±10.21)歲。此次研究經所有患者知情并簽署知情同意書，獲得本院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料 收集各組患者的一般資料，包括基本資料、既往史、現病史、個人史等。

1.2.2 血清PTX3及sdLDL-C檢測 所有患者均于入院次日清晨采集靜脈血5 ml，對照組于體檢清晨抽取空腹靜脈血。以3000 r/min高速離心機離心10 min分離血清，留取上層清液于-80 ℃環境儲藏待檢，實驗指標采用貝克曼庫爾特公司AU680全自動生化分析系統檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等實驗指標。血清PTX-3及sdLDL-C采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)檢測，試劑盒上海酶聯生物科技有限公司，實驗按照說明書操作完成。

1.2.3 頸動脈超聲檢查 采用多普勒超聲診斷儀(荷蘭飛利浦公司生產，型號： IU22)對所有檢查者行頸總動脈起始處及分叉處、頸外及頸內動脈的血管內徑、血管壁及內膜中層厚度(IMT)、有無斑塊及斑塊形態、體積、位置及回聲特點進行測量進行，探頭頻率7～10 Hz。頸動脈斑塊評價標準:(1)正常為IMT≤1.0 mm且頸動脈內膜光滑完整；(2)內膜增厚為1.0 mm

2 結 果

2.1 急性腦梗死患者與對照組血清PTX-3及scLDL-C水平比較 急性腦梗死患者血清PTX-3及scLDL-C水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01，見表1)。

2.2 斑塊穩定組與易損斑塊組患者基本資料和化驗指標對比 兩組患者年齡、性別、糖尿病、冠心病、高血壓、飲酒、吸煙比較，差異無統計學意義(P>0.05)；斑塊易損組在TG、LDL-C、PTX-3、sdLDL-C水平均高于斑塊穩定組(P<0.01)，但HDL-C水平低于斑塊穩定組(P<0.05，見表2)。

2.3 Logistic回歸分析 將易損斑塊組定義為1，穩定板斑塊組定義為0，LDL-C、HDL-C、TG、PTX3、scLDL-C為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，LDL-C、PTX3、scLDL-C是ACI 患者頸動脈粥樣硬化斑塊性質的獨立危險因素(P<0.05，見表3)。

表1 急性腦梗死患者與對照組血清PTX-3及sdLDL-C水平比較

與對照組比較*P<0.01

表2 急性腦梗死合并不同類型頸動脈斑塊患者一般資料及化驗指標比較

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；sdLDL-C：小而密低密度脂蛋白膽固醇；PTX-3：正五聚蛋白3。與穩定斑塊組比較*P<0.01，△P<0.05

表3 急性腦梗死患者頸動脈粥斑塊性質影響因素多因素 Logistic 回歸分析

注：TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；sdLDL-C：小而密低密度脂蛋白膽固醇；PTX-3：正五聚蛋白3

3 討 論

急性腦梗死呈現出致死致殘均高的特點，是神經內科常見的疾病之一，其誘發因素及病因復雜多樣，研究表明[5～7]，頸動脈粥樣斑塊的形成為腦梗死的獨立危險因素，是引起腦梗死重要的病理生理機制，合并頸動脈粥樣斑塊發生腦梗死的風險明顯增高，頸動脈粥樣硬化斑塊的形成由多種因素互為因果共同形成，其中包括脂質代謝紊亂、血管炎癥反應、血流動力學及粘稠度、血管壁損傷等，其中脂質代謝紊亂、血管炎癥反應貫穿急性腦梗死頸動脈斑塊形成的整個過程，因此，尋找新的血管內膜及反映血管炎癥狀態的血清標志物對準確判斷腦梗死的病情尤為重要[8,9]。

血清LDL作為轉運內源性主要脂蛋白顆粒，心腦血管疾病發生與其水平升高與密切相關，根據其理化性質，可被分為兩型：A、B，其中B型即為小而密LDL(small，dense low-density lipoprotein，sdLDL)，許多研究表明[10～12]，由于sdLDL具有顆粒小、唾液酸含量低，易氧化、血漿清除率低的特點，且表面極性分子少，易結合血管壁中富含陰離子蛋白聚糖，從而更易進入血管壁中形成泡沫細胞，Rizzo M等[13,14]研究發現，當LDL密度增大，顆粒變小時，sdLDL能夠增加LDL氧化易感性，生成OX-LDL，即氧化型LDL，它能趨化單核細胞向血管內皮細胞聚集，同時也能夠產生抗原抗體復合物誘導形成更多的泡沫細胞，此外細胞毒性也是OX-LDL的另一作用，血管內皮損傷及修復平衡失調，加快的粥樣硬化斑塊的形成，由于sdLDL其分子空間構象與LDL親和力下調，因而其在血流循環中存在時間長，清除率低，同時還能誘導血栓素A2(TXA2)生成，血小板聚集增多，相比LDL，sdLDL對粥樣斑塊的行成能力更強，對血管壁能力更持久。

一項來自美國的研究發現[15]，高水平sdLDL-C罹患心腦疾病的風險高于低水平的sdLDL-C，但同時sdLDL的代謝會受遺傳、性別、飲食等因素的相互影響，陳力平等[16]研究表明，sdLDL水平與TG呈明顯的正相關，肝脂肪酶及脂蛋白脂酶在sdLDL的生成過程起到重要作用，隨著TG水平的增高，在以上等酶的調節作用下，sdLDL水平也生成增多，本研究顯示，易損斑塊組TG、sdLDL水平明顯高于穩定斑塊組，差異具有統計學意義，多因素Logistic回歸分析提示sdLDL為ACI頸動脈粥樣斑塊穩定性的獨立危險因素，提示sdLDL對ACI頸動脈粥樣硬化斑塊性質有很好的預測價值。

研究表明[17]，炎癥反應在急性腦梗死及頸動脈粥樣硬化斑塊形成過程中起到重要作用，PTX3是新近發現的急性期血清炎性標志物，可直接準確反映機體局部炎癥狀況，它與hs-CRP共屬于正五聚蛋白Pentraxin家族，其中hs-CRP主要由炎癥因子如IL-6刺激肝細胞產生，而PTX3主要由促炎因子如IL-1等刺激內皮細胞、巨噬細胞及平滑肌細胞產生，與炎癥、細胞凋亡、動脈粥樣硬化等病生成過程密切相關，正常生理條件下，PTX3血清濃度低，但在機體損傷應激條件下，其濃度可急劇上升，它對炎癥反映可能更為直接，對疾病的診斷及治療可能更有價值，Ryud等[18]研究發現PTX3對急性腦梗死的發生及嚴重程度判斷較hs-CRP敏感度更高，在急性腦梗死患者血清PTX3明顯增高，可作為急性腦梗死嚴重程度及遠期預后的獨立危險因素，在本次研究中，腦梗死患者血清PTX3明顯高于對照組，差異具有統計學意義，這與以往的研究結果相吻合。

此外，越來越多的基礎及臨床研究表明[19,20],PTX3在動物模型及人動脈粥樣硬化斑塊形成過程中表達明顯增高，劉華等[21]基礎研究發現，在分子水平上合并動脈粥樣硬化斑塊的動物模型中PTX3的mRNA及蛋白的表達量更為顯著，這提示PTX3是動脈斑塊形成過程中的重要炎癥因子，在本次研究中，易損斑塊組較穩定斑塊組的PTX3濃度明顯增高，差異具有統計學意義，在多因素Logistic回歸分析中，PTX3為頸動脈粥樣斑塊性質的獨立影響因素，這提示PTX3能夠反映動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，作為一個新型的炎癥標志物，對指導急性腦梗死及頸動脈斑塊性質判斷有很好的輔助作用。

綜上所述，sdLDL-C與急性腦梗死動脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關，同時PTX3又能夠準確直接反映局部血管及機體炎癥狀態，相信聯合測定兩者的血清濃度，也許更能夠反映急性腦梗死疾病狀態，但sdLDL-C與PTX3和急性腦梗死及動脈粥樣硬化斑塊性質的具體機制仍需要更多的基礎及臨床實驗來進一步證實。