25羥基維生素D與腦梗死體積的相關性研究

馮彩霞，王增帥，烏 蘭，高麗芝，王惠珍

維生素D與鈣磷代謝關系密切，近期其與心腦血管疾病、免疫性疾病的關系的研究越來越多。25(OH)D是維生素D的儲存形式，在血中含量穩定、半衰期長，是臨床上用于衡量體內維生素D水平的金指標。為研究25羥基維生素D與腦梗死梗死體積的相關性，今采用病例對照研究的方法分析如下。

1 對象與方法

1.1 收集2017年1月-2018年12月在包頭醫學院第二附屬醫院神經內科住院的急性缺血性卒中患者174例，卒中篩查門診資料完整健康中老年人186例。本研究獲得包頭醫學院第二附屬醫院倫理委員會批準，所有受試者均自愿參加本研究。

1.1.1 腦梗死組入選標準 (1)發病72 h之內的急性缺血性卒中患者；(2)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準[1]。

1.1.2 所有研究對象排除標準 (1)合并有心、肝、腎功能不全;(2)伴有嚴重感染;(3)伴有惡性腫瘤；(4)合并結締組織病；(5)合并骨質疏松及其他骨代謝異常疾病；(6)近3 m內曾使用維生素D及其他影響骨代謝藥物治療；(7)合并慢性胃腸道炎癥；(8)近3 m有大手術史者。

1.2 方 法

1.2.1 血清25(OH)D水平測定 所有患者于清晨空腹靜脈采血3 ml，采用電化學發光法檢測血清25(OH)D水平，試劑盒使用德國Roche Diagnostics GmbH提供的25-羥基維生素D定量測定試劑盒(Vitamin D total)。

1.2.2 血生化指標測定 所有患者于清晨空腹靜脈采血3 ml測定血糖、血脂、尿素氮、血肌酐、血尿酸等，應用德國奧林巴斯OLYMPUS-AU2700全自動生化分析儀測定。

1.2.3 頭部核磁梗死體積 頭部MRI檢查采用飛利浦Achieva型1.5T超導磁共振掃描儀進行頭部MRI檢查，常規軸位T1加權成像、T2加權成像、彌散加權成像、血管成像，層厚6 mm，間隔1 mm，根據彌散加權成像記錄新發病灶數目，計算病灶體積。病灶體積按簡易多田公式計算：體積(cm3)=長徑×寬徑×0.7×層數/2，如新發病灶為多發，病灶總體積等于各新發病灶體積之和。根據頭部核磁梗死體積分為：小體積組(梗死體積≤1 cm3)、1 cm3<中體積組<20 cm3、大體積組(梗死體積≥20 cm3)。

1.2.4 頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT) 采用荷蘭飛利浦公司IU22超聲診斷儀，探查雙側頸總動脈起始段、中段及分叉部、頸內動脈顱外段的頸動脈內膜中層厚度。IMT<1.0 mm為正常組;1.0 mm≤IMT<1.5 mm為內膜增厚組;IMT≥1.5 mm為內膜明顯增厚組 。

1.2.5 血管狹窄 頭部核磁血管成像、CT血管造影、全腦血管造影提示顱內血管或頸部血管有血管狹窄或頸部血管超聲血管狹窄≥50%。

1.2.6 入院時或病情加重時美國國立衛生院卒中量表(NIHSS評分) 由至少3 y臨床經驗的神經科醫生對患者病情進行NIHSS評分，如入院后病情進行性加重，以3 d之內病情最嚴重時的NIHSS評分計算。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件分析，所有指標均先進行正態性檢驗，腦梗死3組之間的25(OH)D水平及生化指標采用單因素方差分析；不符合正態分布的指標采用Kruskal-Wallis H檢驗,兩兩比較采用Bonferroni校正；計數資料采用χ2檢驗，兩兩比較采用Bonferroni校正。以梗死灶體積為因變量，采用多元有序Logistic回歸分析研究25(OH)D對梗死灶體積造成的影響，P<0.05有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般臨床資料 腦梗死組174例，對照組186例。維生素D的體內水平與性別、年齡、季節有關，根據北方的日照時間，一年分為2個季節：冬春季和夏秋季，5月～10月屬于冬春季； 1月～4月及11月、12月屬于冬春季。兩組在性別、高血壓人數、糖尿病人數、季節、年齡等方面差異無統計學意義。腦梗死組25(OH)D平均水平(12.89±4.78) ng/L，低于對照組(14.55±5.15) ng/L，差異有統計學意義(P=0.013)(見表1)。

2.2 小體積組、中體積組、大體積組3組臨床資料 174例腦梗死患者，排除資料不完整的11例。觀察3組一般臨床資料的差異。3組之間在血管狹窄、NIHSS評分、頭部核磁梗死體積、25(OH)D、白細胞數、中性粒細胞、淋巴細胞數、白蛋白差異有統計學意義(見表2)。25(OH)D行LSD-t檢驗，小體積組與中體積組(P=0.036)和大體積組(P=0.000)之間差異有統計學意義；中體積組和大體積組之間(P=0.056)差異無統計學意義。

2.3 以梗死灶體積為因變量 表2中有統計學意義的白蛋白、白細胞數、中性粒細胞數、淋巴細胞數作為自變量，多元有序Logistic回歸分析，差異無統計學意義(P>0.05)。以有統計學意義的血管狹窄分組及IMT分組為混雜因素，分析25(OH)D分組對梗死灶體積造成的影響。25(OH)D分為3個啞變量：缺乏組≤10 ng/L；10 ng/L<不足組<20 ng/L；正常組≥20 ng/L。內膜厚度分組及血管狹窄分組同前。血管狹窄、IMT、25(OH)D與患者的梗死體積有關。排除混雜因素后，25(OH)D的缺乏與患者的梗死體積有關，25(OH)D缺乏組、不足組與正常組相比，梗死體積增加一個等級的可能性分別是正常組的2.826(P=0.020)、1.146(P=0.764)倍(見表3)。

表1 腦梗死組和對照組一般臨床資料

腦梗死組與對照組比較*P<0.05

表2 小體積組、中體積組、大體積組3組臨床資料

注：小體積組與中體積組比較aP<0.05；小體積組與大體積組比較bP<0.05；中體積組與大體積組比較cP<0.05；小體積組與中體積組比較dP<0.0167；小體積組與大體積組比較eP<0.0167；中體積組與大體積組比較fP<0.0167

表3 25(OH)D與腦梗死體積的多元有序Logistic回歸分析

注：P<0.05有統計學意義

3 討 論

人體內的維生素D主要在皮膚合成，少量從食物中攝取。維生素D首先在肝臟25-羥化酶的作用下生成25(OH)D，25(OH)D然后在腎臟的25羥維生素D-1α羥化酶的作用下轉變為1,25(OH)2D3。雖然體內發揮重要生理作用的是有活性的1,25(OH)2D3，但其在體內的半衰期為4～6 h，而25(OH)D體內血清水平是1,25(OH)2D3的1000倍，半衰期達2 w，25(OH)D是維生素D在血液循環中的主要存在形式，因此可作為身體維生素D營養狀況的指標，通常所說的維生素D的營養狀況是指血清25(OH)D水平[2]。國內外有文獻認為實際人群中血清25(OH)D水平達20 ng/L對健康可能已足夠[3]。本研究采用電化學發光法測定血中25(OH)D，研究對象平均年齡(63.95±12.40)歲，25(OH)D平均水平(14.55±5.15) ng/L，推測包頭市中老年人維生素D不足及缺乏比例較高。腦梗死患者的最終梗死體積是影響其生存質量的重要因素,本研究通過觀察維生素D與腦梗死體積的關系，發現25(OH)D的缺乏與患者的梗死體積有關，排除混雜因素后25(OH)D缺乏組、不足組與正常組相比，梗死體積增加一個等級的可能性分別是正常組的2.826(P=0.020)、1.146(P=0.764)倍。

維生素D通過多種途徑對神經細胞發揮保護作用。維生素D可通過釋放神經營養因子以及通過免疫調節減弱炎癥反應來保護神經[4],1,25(OH)2D3能夠抑制一氧化氮合酶的合成，使一氧化氮生成減少，從而對神經細胞產生保護作用[5]。維生素D缺乏與缺血性卒中1個月時的認知損傷獨立相關(RR2.124,95%CI1.307～3.449,P=0.002)[6]。Akin F等[7]提出25(OH)D與梗死體積呈負相關(P<0.001)。一項對急性缺血性卒中患者的6 m隨訪研究中，25(OH)D的水平與梗死體積呈負相關，25(OH)D水平降低，卒中復發率增高[8,9]。沒有高血壓的急性缺血性卒中患者，血清低25(OH)D水平被看作是一個獨立的預后因素[10]。較低的25(OH)D水平可能與心血管疾病致死性事件風險增加有關[11]。

本研究25(OH)D小體積組與中體積組(P=0.036)和大體積組(P=0.000)之間差異有統計學意義，與文獻報道相符。

腦梗死大體積組白細胞數、中性粒細胞數高于中小體積組,考慮與梗死后白細胞應激性升高及炎癥反應有關。大體積組25(OH)D、白蛋白、血清鉀低于小體積組，差異均有統計學意義。較低的血清白蛋白水平與缺血性卒中的梗死灶體積呈正相關(r=0.39,P<0.05)[12]。本研究與文獻報道一致。

我們知道，血管狹窄是梗死體積的增大的危險因素。動脈內膜中層厚度增加是梗死體積增大的危險因素。頸動脈粥樣硬化斑塊是導致缺血性腦卒中的主要危險因素之一[13]。頸動脈內膜中層厚度變化可作為動脈粥樣硬化的標志[13]。頸總動脈內膜每增加0.15 mm，腦梗死增加1.82倍[13]。本研究血管狹窄與患者的梗死體積有關，血管狹窄組與正常組相比，梗死體積增加一個等級的可能性是正常組的8.432(P=0.000)倍。內膜厚度與患者的梗死體積有關，斑塊組、增厚組與正常組相比，梗死體積增加一個等級的可能性分別正常組的2.726(P=0.029)、1.468(P=0.329)倍。

本研究未得出血糖、血脂與梗死體積的關系。考慮是由于高血糖、高血脂是腦梗死的危險因素，為人們熟知，中老年人及早控制了血糖、血脂，而25(OH)D的升高是腦梗死的保護因素，未得到中老年人的認識，中老年人還未進行干預性治療，從而使25(OH)D與梗死體積的關系顯現。本研究不足之處，樣本量仍偏小，使得到的數據可能產生一些偏差。

通過以上研究，發現25(OH)D的缺乏與患者梗死體積的增大有關，梗死體積大的腦梗死患者預后較差。適當補充維生素D是否能減小梗死體積，有待于我們進一步研究。