GFAP基因雜合突變致II型亞歷山大病的相關臨床、影像及基因突變分析1例報告

韓崔瑩 ，馮歆珂 ，李曉波，吳 健

亞歷山大病(Alexander disease，AxD)是一種罕見的常染色體顯性遺傳性腦白質病,最先是由Alexander于1949年進行報道提出的[1]。影響該病的主要致病基因為膠質纖維酸性蛋白(GFAP)基因；傳統(tǒng)分型根據發(fā)病年齡將其主要分為嬰幼兒型、少年型及成人型[2]，臨床上以嬰幼兒型較為常見；2011年Prust等[3]提出新型分型標準將AxD分為Ⅰ型和Ⅱ型，有研究顯示，Ⅱ型發(fā)病率低于Ⅰ型，且由于Ⅱ型亞歷山大病表現較為復雜多樣，易造成誤診和漏診[4～7]。這可能與基因等檢測技術的限制有關。

近幾年來隨著基因檢測技術廣泛開展和影像學技術的不斷完善，臨床上對亞歷山大病的認識正在不斷地提高，極大地提高了成人型亞歷山大病的診斷率。本文報道成人型亞歷山大病1例，并結合國內外相關文獻，對其臨床、影像學及基因特點進行相關分析。

1 臨床資料

患者,男性，36歲，因“右側肢體無力1 y，加重伴言語不清5 d”于2018-07-04入住江蘇省蘇北人民醫(yī)院。現病史：患者入院前1 y無明顯突發(fā)右下肢無力，行走不穩(wěn)，至當地醫(yī)院就診檢查診斷為顱內占位，于當地醫(yī)院行伽馬刀治療，癥狀未見明顯好轉，入院前4 m就診于我院，行頭部MRI示：“兩側側腦室周圍白質、橋腦、延髓及上段頸髓彌散性病變，考慮亞急性腦脊髓聯(lián)合變性可能，硬化性腦炎待排”，予以改善循環(huán)等對癥治療，癥狀好轉后出院；入院前5 d患者摔倒后出現右下肢無力加重，伴右上肢無力、言語不清，有飲水飲食嗆咳，無四肢抽搐，無人事不省，為求進一步診治，來我院就診。既往史、個人史、家族史：既往脊柱側彎病史30余年；有腦腫瘤伽馬刀手術個人史無特殊，家族中否認有類似疾病史。入院時體格檢查:神志清楚，言語欠清，雙側咽反射減弱，雙側額紋對稱，余腦神經檢查無明顯異常，四肢肌張力正常，右側上肢肌力4級，右下肢肌力3級，左側肢體肌力5級，雙側生理反射亢進，雙側病理征陽性。雙側共濟試驗陰性，全身感覺正常，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質、凝血常規(guī)、D-二聚體、腫瘤標志物、感染性標志物、葉酸及維生素B12均在正常范圍內。基因檢測：采集患者外周靜脈血4 ml,由北京金準基因科技有限公司行全外顯子組測序(WES)和Sanger測序。全外顯子測序結果分別與HGMD數據庫(Human Gene Mutation Database)進行對比，以此來獲取可疑的致病基因突變位點；結果顯示，呈GFAP基因突變；Sanger測序顯示，患者存在c.236G>A的雜合突變(見圖1)。影像學檢查：頭部MRI示：兩側側腦室周圍白質可見大片長T1、長T2信號，DWI呈低信號，以額葉周圍為著，增強未見異常強化；橋腦、延髓及上段頸髓可見彌散性長T2信號，延髓變細，增強未見異常強化(見圖2)。診斷與治療:結合患者癥狀、影像學檢查和基因檢測結果，該患者診斷為Ⅱ型亞歷山大病；出院后予胞磷膽堿鈉片(0.2 g/次，tid),出院后10個月來醫(yī)院隨訪，患者神志清楚，言語欠清，雙側咽反射減弱，右側肢體肌張力增高，右上肢肢體肌力4級，右下肢肢體肌力3級；雙側生理反射亢進，病理征陽性，感覺查體正常，余查體未見明顯陽性體征，生活可部分自理。

圖1 基因檢查圖

2 討 論

根據亞歷山大病的臨床表現和影像學特點，Prust等[3]提出新型分型標準，將AxD分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型發(fā)病較早，臨床表現多為發(fā)育遲緩、巨腦、癲癇發(fā)作以及腦白質病變，這類患者多數預后不良；Ⅱ型可以發(fā)生在任何年齡，通常多表現為構音障礙、軟腭陣攣、共濟失調及步態(tài)異常等，影像學主要表現為幕下病變，且以橋腦、延髓、小腦等部位為多見[8]。本文所報道的患者因右側肢體無力伴言語不清為主要臨床表現；本患者查體可見明顯右側肌力減退，肌張力增高，構音障礙，咽反射遲鈍，雙側病理征陽性；影像學檢查提示腦橋、延髓、上段頸髓及兩側側腦室均有彌散性病變，從患者癥狀、體征及影像學檢查上分析本患者也與Ⅱ型亞歷山大病臨床表現相符合。

目前國內外文獻報道的Ⅱ型亞歷山大病約10例左右，發(fā)病年齡約為12～64歲，其中高發(fā)年齡段為30～40歲左右，無明顯性別差異[4,8，9]。研究顯示，大約有95%的亞歷山大病是由GFAP基因突變所引起的[1，10]。本文所報道的患者為36歲男性患者，基因檢測結果顯示該患者樣本在亞歷山大病相關基因GFAP存在一處雜合突變，與既往病例報道基本一致。本例患者的基因突變僅出現在患者本人，對患者家族進行調查，并對其父母進行基因檢測，其父母未發(fā)現有類似GFAP的基因突變。

查閱相關文獻，亞歷山大病目前無特殊有效的治療方法，主要是以對癥支持治療為主。陶毅、劉韜等[11]曾報道了1例亞歷山大病患者實施干細胞移植治療后取得一定療效。隨著對亞歷山大病的不斷深入了解，對GFAP基因的不斷研究，未來基因治療有可能是治療亞歷山大病的有效方法。本病例從臨床表現、影像檢查及基因檢測等方面對亞歷山大病進行了報道，希望提高神經內科醫(yī)生對亞歷山大病的認識，以期減少對亞歷山大病的漏診和誤診。

圖2 影像檢查圖