喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎有效性及安全性的Meta分析

馬明星， 王雪峰， 張秀英， 李林峰， 姜俊爽， 宋立超

呼吸道合胞病毒肺炎系兒童常見的間質性肺炎之一，臨床多表現為發熱、咳嗽、咳痰、喘息等癥狀，尤以6個月以下嬰兒最為常見[1]。本病如不及時控制，嚴重時可引起心力衰竭，進而危及患兒生命[2]。臨床上對此病治療尚無特效藥物，有研究發現喜炎平注射液在防治兒童病毒性肺炎中有顯著優勢[3]。近年來喜炎平注射液臨床應用于兒童呼吸道合胞病毒肺炎的研究越來越多，但尚缺乏較系統的Meta分析對其療效及安全性進行評價。因此，開展本研究，對喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的有效性及安全性進行Meta分析，以期為其臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)臨床隨機對照試驗，語種不限；(2)研究對象：均符合《實用兒科學》中呼吸道合胞病毒肺炎診斷標準[4]；(3)干預措施：治療組采用喜炎平注射液，對照組采用常規治療；(4)納入患者無其他合并疾病；(5)療效評價主要結局指標包括：總有效率(痊愈率+顯效率+有效率)、住院時間、不良反應情況，次要結局指標包括：退熱時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、胸片炎癥吸收時間及治療后的血清炎性因子水平。

1.2 排除標準 (1)動物實驗或臨床藥動學研究或綜述；(2)重復發表的文獻；(3)聯合采用其他藥物治療；(4)非靜脈注射給藥；(5)無法獲取有效數據。

1.3 檢索策略 計算機檢索CNKI、VIP、CBM、Wanfang Data、PubMed、Web of Science、EMbase及The Cochrane Library，檢索時限均為建庫至2019年4月30日。同時，手工檢索紙質期刊及會議論文等灰色文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞為“喜炎平”“呼吸道合胞病毒肺炎”；外文檢索詞為“Xiyanping”“Respiratory syncytial virus pneumonia”“RSV pneumonia”，根據不同數據庫的檢索特征使用主題詞聯合自由詞的方法進行檢索。

1.4 文獻篩選和資料提取 文獻篩選和資料提取均由2名研究員嚴格按照檢索方法、納入標準、排除標準獨立進行。納入及篩選的過程中如遇分歧則進行討論決定，如仍不能解決則引入第三方進行討論后仲裁。文獻篩選時首先通過檢索獲得文獻，再選用NoteExpress軟件進行查重與去重，最后依次通過閱讀題目、摘要及全文，確定最終是否納入。使用Excel軟件設計文獻信息提取表，主要內容為：(1)基本信息：研究題目、第一作者、時間等；(2)研究類型和偏倚風險評價；(3)干預措施；(4)結局指標。

1.5 納入研究的偏倚風險評價 2名研究員使用Cochrane協作網針對隨機對照試驗制定的偏倚風險評估工具進行評價。主要評價內容有：隨機序列的產生、分配隱藏、是否盲法及盲法形式、結果數據完整性、選擇性報告偏倚和其他可能的偏倚風險。最終對各指標做出“低風險”“高風險”“不確定”的評價。

1.6 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)表示，計量資料采用均數差(MD)表示，效應量采用95%CI表示。采用I2檢驗進行異質性分析，納入結果異質性較小(I2≤50%，P>0.1)時采用固定效應模型分析；反之，存在較大異質性進行敏感性或亞組分析，明確異質性原因，再采用隨機效應模型分析。對于不能合并的資料，用定性描述。采用倒漏斗圖分析文獻是否存在潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索 數據庫及其他途徑初步檢出64篇相關文獻，經去重和篩選排除不符合納入標準的文獻，本研究最終納入9個RCTs。見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征及文獻質量評價 共納入9個研究[5-13]，686例呼吸道合胞病毒肺炎患兒。所有文獻均描述基線可比。1個研究[6]未詳細記錄患兒性別。納入文獻僅有3個研究[5,8,12]提及采用“隨機數字表法”，所有研究均未提及隨機化隱藏、是否盲法等方面。5個研究報告患者均簽署知情同意書[5-6,9,12-13]，所有研究均未報告有脫落情況。納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價見表2。

表1 納入研究基本特征

注：①總有效率，②住院時間，③不良反應情況，④退熱時間，⑤咳嗽消失時間，⑥肺部啰音消失，⑦胸片炎癥吸收時間，⑧血清炎性因子分析

表2 納入文獻偏倚風險評價

2.3 Meta分析

2.3.1 主要結局指標

2.3.1.1 總有效率 納入的9個研究均記錄了總有效率，共686例患兒，其中喜炎平注射液組344例，常規治療組342例。異質性檢驗分析顯示，各研究無異質性(I2=0%)，可采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[RR=1.18，95%CI(1.12，1.25)，P<0.000 01]，提示喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的總有效率高于對照組。見圖2。

圖2 總有效率的Meta分析森林圖

2.3.1.2 住院時間 7個研究記錄了住院時間，共548例患兒，其中喜炎平注射液組275例，常規治療組273例。異質性檢驗分析顯示，各研究存在較大異質性(I2=94%)，可采用隨機效應模型合并。Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-3.01，95%CI(-3.82，-2.61)，P<0.000 01]，提示喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的住院時間顯著短于對照組。見圖3。

圖3 住院時間的Meta分析森林圖

從圖3森林圖可以看出，有3個研究[6,12-13]與其他4個研究有明顯異質性，追溯原文發現，此3個研究試驗組用量與其他4個有明顯差異，剔除3個研究后，將其他4個研究重新分析顯示[MD=-2.58，95%CI(-2.73，-2.43)，I2=3%，P<0.000 01]。

2.3.1.3 不良反應發生率 8個研究報道不良反應發生情況，其中1個研究[10]報道兩組均無嚴重不良反應發生，對不良反應發生情況描述不準確，故排除。最終對7個研究進行分析，共470例患兒，其中喜炎平注射液組236例，常規治療組234例。異質性檢驗分析顯示，各研究無異質性(I2=0%)，可采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=0.45，95%CI(0.25，0.82)，P<0.010]，提示喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的不良反應發生率低于對照組。見圖4。

圖4 不良反應情況的Meta分析森林圖

2.3.2 次要結局指標

2.3.2.1 退熱時間 8個研究記錄了退熱時間，共616例患兒，其中喜炎平注射液組309例，常規治療組307例。異質性檢驗分析顯示，各研究存在較小異質性(I2=36%)，可采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-1.11，95%CI(-1.22，-1.00)，P<0.000 01]，提示喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的退熱時間短于對照組。見圖5。

圖5 退熱時間的Meta分析森林圖

2.3.2.2 咳嗽消失時間 8個研究記錄了咳嗽消失時間，共616例患兒，其中喜炎平注射液組309例，常規治療組307例。異質性檢驗分析顯示，各研究存在較大異質性(I2=86%)，可采用隨機效應模型合并。Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-1.02，95%CI(-1.14，-0.91)，P<0.000 01]，提示喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的咳嗽消失時間短于對照組。見圖6。

圖6 咳嗽消失時間的Meta分析森林圖

從圖6森林圖可以看出，有3個研究[6,8,11]與其他5個研究有明顯異質性，追溯原文，未發現產生異質性原因，故無法進行敏感性分析。

2.3.2.3 肺部啰音消失時間 8個研究記錄了肺部啰音消失時間，共616例患兒，其中喜炎平注射液組309例，常規治療組307例。異質性檢驗分析顯示，各研究有異質性(I2=94%)，可采用隨機效應模型合并。Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-1.34，95%CI(-1.63，-1.06)，P<0.000 01]，提示喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的肺部啰音消失時間短于對照組。見圖7。從森林圖可以看出，有1個研究[5]與其他7個研究有明顯異質性，追溯原文發現，此研究試驗組年齡與其他7個研究中年齡有明顯差異，剔除此研究后，將其他7個研究重新分析顯示[MD=-1.50，95%CI(-1.60，-1.39)，I2=2%，P<0.000 01]。

圖7 肺部啰音消失時間的Meta分析森林圖

2.3.2.4 胸片炎癥吸收時間 4個研究記錄了胸片炎癥吸收時間，共272例患兒，其中喜炎平注射液組137例，常規治療組135例。異質性檢驗分析顯示，各研究存在較小異質性(I2=25%)，可采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD=-1.21，95%CI(-1.39，-1.04)，P<0.000 01]，提示喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的肺內炎癥吸收快于對照組。見圖8。

圖8 胸片炎癥吸收時間的Meta分析森林圖

2.3.2.5 血清炎性因子水平 3個研究記錄了治療前后的血清炎性因子(IL-6、IL-8及TNF-α)水平，對治療后的IL-6、IL-8及TNF-α水平進行亞組分析，異質性檢驗顯示，各研究均無異質性(I2=0%)，可采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，治療后IL-6、IL-8及TNF-α水平分別為[MD=-7.79，95%CI(-9.48，-6.10)，I2=0%，P<0.000 01]、[MD=-4.39，95%CI(-5.50，-3.28)，I2=0%，P<0.000 01]及[MD=-15.59，95%CI(-17.03，-14.16)，P<0.000 01]，差異均具有統計學意義。提示喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎后血清炎性因子水平低于對照組，即喜炎平更能有效控制機體的炎性反應。見圖9。

圖9 治療后IL-6水平分析的Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚 分別以納入研究的RR值為橫坐標，以SE[log(RR)]為縱坐標，對喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的總有效進行漏斗圖分析，發現其顯示不對稱，提示可能存在發表偏倚，陰性結果的試驗可能未發表。見圖10。

圖10 總有效率的漏斗圖

3 討論

3.1 研究結果分析及臨床價值 呼吸道合胞病毒是一種RNA病毒，通過與跨膜蛋白發生作用，使Th1/Th2失衡，在患兒下呼吸道位置產生免疫性損傷[14]。臨床上常由空氣飛沫或密切接觸的形式進入口鼻，進而侵入肺部形成呼吸道合胞病毒肺炎。西藥治療該病常用利巴韋林等抗病毒藥物，臨床發現此類藥物治療療效不佳，且不良反應多。有研究發現，中醫清熱解毒類注射劑在治療兒童病毒性肺炎中有明顯療效及特色，且療效均以喜炎平最佳[3]。喜炎平注射液屬于穿心蓮的中藥提純劑，穿心蓮內酯磺化物是其主要成分，具有疏風清熱、涼血解毒的功效。近年來研究表明喜炎平注射液的藥理作用有以下特點：(1)抗病毒作用，喜炎平能夠阻礙病毒組裝過程中DNA與蛋白質的結合，調節體液免疫和細胞免疫，達到直接抑制病毒生存和繁殖作用[15]。(2)可加快退熱速度，王云等[16]認為喜炎平具有調節體溫的功效，可能與IL-12、TNF-α等血清炎性因子的釋放減少有關。(3)良好的止咳、祛痰作用，喜炎平能通過舒張氣道平滑肌，緩解平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，從而發揮止咳、祛痰作用[17]。(4)避免過度抗炎反應，改善其免疫功能，本藥能有效抑制體內促炎、抗炎因子過度釋放，使TNF-α、IL-6和IL-8因子在機體內達到平衡狀態，改善其免疫功能[18]。(5)本藥能夠有效抑制和殺滅大多數革蘭陽性菌和陰性菌，有較高的廣譜抗菌效應，且不良反應較少[19]。

本研究采用循證醫學的方法，對喜炎平治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎的有效性及安全性進行了Meta分析。通過文獻檢索及篩選，最終納入9個研究，686例患者。Meta分析結果顯示，喜炎平注射液與常規治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎相比，前者在有效性方面，可以明顯提高總有效率，顯著縮短住院時間，同時可縮短退熱時間、咳嗽消失時間及肺部啰音消失時間，加快胸片炎癥吸收時間，降低血清炎性因子水平；在安全性方面，本藥不良反應發生率較低。以上數據充分說明了喜炎平在治療兒童呼吸道合胞病毒性肺炎中發揮良好的應用效果，這與謝輝輝等[20]的研究結果相似。

3.2 不良反應 本研究中共8個研究報道了不良反應發生情況，其中1個研究不良反應描述不準確無法統計。故對7個研究的不良反應進行Meta分析，最終統計不良反應共45例，喜炎平組14例，常規治療組31例。分析證明喜炎平注射液應用于兒童呼吸道合胞病毒性肺炎治療時，不良反應發生率低于對照組。喜炎平組14例不良反應中涉及胃腸道癥狀6例，皮膚瘙癢4例，未詳細記錄過敏反應4例。常規治療組31例不良反應中涉及皮疹5例，胃腸道癥狀14例，貧血6例，未詳細記錄過敏反應6例。兩組治療中不良反應情況均以胃腸道癥狀居多，提示臨床治療時應注意防范胃腸道癥狀。以上8個研究中均未出現嚴重的不良反應，且其不良反應均可自行消退或對癥處理后消失。兒童臟器發育尚未成熟，對藥物的吸收、分布、代謝及排泄能力較差，臨床用藥易出現不良反應[21-22]，故兒童用藥的藥量和給藥方式需謹慎對待。

3.3 展望 本研究證明了喜炎平注射液應用于兒童呼吸道合胞病毒性肺炎治療時，其有效性及安全性均優于常規治療，但本研究仍存在一定局限性：(1)方法學質量上，納入的9篇文獻提及隨機分配，但其中6篇文獻未詳細描述隨機分組方法，只有3篇文獻使用了正確的“隨機數字表法”，易導致選擇性偏倚；且所有研究均未提及分配隱藏和盲法，易導致選擇性和實施偏倚。(2)均未報告研究方案注冊及樣本量估算等情況。(3)所有研究均未報告有脫落情況。(4)本研究中僅1篇文獻樣本量≥100，大部分研究因樣本量少，可能造成療效指標不穩定。(5)根據漏斗圖呈非對稱性分布顯示，存在潛在的發表偏倚。

綜上所述，喜炎平注射液治療兒童呼吸道合胞病毒肺炎有效性及安全性均優于常規治療，能明顯提高臨床總有效率，顯著縮短住院時間，改善癥狀體征，降低不良反應發生率。但納入文獻數量及質量有限，還需開展更多大樣本、高質量的隨機對照試驗對其有效性及安全性予以驗證。