小嬰兒巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的臨床分析

趙愛玲， 丁大領(lǐng)， 王江濤， 李雪琴

巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎(cytomegalovirus retinitis,CMVR)是人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)通過血液傳播引起的眼部感染，其特征性表現(xiàn)為無痛性視力下降、飛蚊癥，眼底可見進(jìn)行性全層視網(wǎng)膜壞死及放射狀出血。本疾病是獲得性免疫缺陷綜合征患者常見眼部并發(fā)癥，在白血病、骨髓移植術(shù)后及大劑量免疫抑制藥物的應(yīng)用后等造成CMVR的病例多為個(gè)案報(bào)道，而國(guó)內(nèi)關(guān)于嬰兒期CMVR也鮮有報(bào)道[1]。為了進(jìn)一步提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，我們對(duì)鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的11例嬰兒期巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的臨床表現(xiàn)，眼底特征及相關(guān)治療等進(jìn)行觀察分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年8月至2018年6月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院小嬰兒病區(qū)眼科檢查診斷為CMVR的11例患兒19只眼，其中男4例，女7例；年齡1～8個(gè)月，平均年齡(3.09±2.02)個(gè)月；以咳嗽和發(fā)熱為首發(fā)癥狀的各4例，以皮膚黃染伴發(fā)熱為首發(fā)癥狀的1例，以腹瀉為首發(fā)癥狀的2例；足月順產(chǎn)10例，早產(chǎn)1例(孕36周+5)，順產(chǎn)；11例患兒均無人類免疫缺陷病毒和白血病等病史。具體見表1。

表1 11例CMVR患兒的臨床資料

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的診治進(jìn)展》中CMVR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)血清CMV-DNA檢測(cè)呈陽性；(2)眼底檢查發(fā)現(xiàn)點(diǎn)片狀白色或黃白色等變性病灶；(3)更昔洛韋治療有效；(4)年齡1～8個(gè)月；(5)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患有青光眼，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜炎及其他嚴(yán)重眼部疾病者；(2)視網(wǎng)膜脫離和視力無光感者；(3)由水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、弓形體病等引起的其他壞死性視網(wǎng)膜炎者。

1.5 治療方法 CMVR患兒11例(19眼)應(yīng)用更昔洛韋5 mg/kg泵入，12 h 1次，2周后減為每日1次，維持治療4～8周；積極配合更昔洛韋凝膠，每8小時(shí)或每6小時(shí)點(diǎn)眼協(xié)助治療；3例患兒6只眼玻璃體腔注射80 g/L更昔洛韋0.03 mL，每周1次，注射1～9次，直至病灶消退或癍痕化。用藥期間中監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)變化。

1.6 觀察指標(biāo) CMVR患兒臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、眼前節(jié)(裂隙燈顯微鏡)、眼底檢查及眼底彩色照相等結(jié)果。

1.7 隨訪 所有患兒隨訪4～12個(gè)月，采取電話或門診隨訪的形式調(diào)查患兒的病情進(jìn)展情況及診治措施，每周隨訪1次，病灶完全消退后每2周隨訪1次。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 11例患兒血清CMV-DNA檢測(cè)均呈陽性，576～2 630 IU/mL，平均(1 188.8±610.5)IU/mL；11例母乳喂養(yǎng)的乳汁CMV-DNA檢測(cè)也呈陽性，539～2 050 IU/mL，平均(1 158.0±536.6)IU/mL，同時(shí)8例患兒血清檢測(cè)中出現(xiàn)CMV-IgM陽性和5例CMV-IgG陽性；并且3例CMVR患兒出現(xiàn)肝功能損傷。

2.2 眼前節(jié)及眼底檢查結(jié)果 11例患兒19只眼中，雙眼者8例16只眼，單眼者3例3只眼，眼前節(jié)檢查見色素性角膜后沉著物2只眼，而細(xì)小灰白色素性角膜后沉著物3只眼。眼底檢查發(fā)現(xiàn)19眼中有4眼顳側(cè)周邊可見多個(gè)片狀黃白色及結(jié)晶樣滲出，7眼顳側(cè)出現(xiàn)點(diǎn)片狀白色變性病灶，5眼鼻側(cè)和顳側(cè)同時(shí)出現(xiàn)點(diǎn)片狀的變性病灶，1眼上方可見白色點(diǎn)狀變性，2眼視網(wǎng)膜見顆粒狀黃白色混合斑；由于患兒較小，視野及熒光素眼底血管造影等檢查未做。

2.3 隨訪結(jié)果 末次隨訪時(shí)，11例患兒經(jīng)過4～8周的更昔洛韋治療后，眼底病變均較前明顯好轉(zhuǎn)或治愈，隨訪期間，未發(fā)生視網(wǎng)膜出血等并發(fā)癥。

3 討論

HCMV屬于廣泛感染人類的皰疹病毒，人是惟一宿主，在免疫力正常人群中，初次感染后病毒可長(zhǎng)期潛伏在人體內(nèi)，甚至終身攜帶，其在人群中感染率可高達(dá)80%～100%，且大多數(shù)患者在幼年時(shí)期感染[2]。HCMV作為一種嗜多器官病毒，可引起全身多臟器的損害，包括肺、腎上腺和消化道。同時(shí)HCMV感染妊娠期婦女后可通過胎盤垂直傳播引起胎兒宮內(nèi)感染，導(dǎo)致死胎或流產(chǎn)，新生兒感染后可發(fā)生黃疸、肝脾腫大和血小板減少性紫癜等并發(fā)癥[3]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于免疫功能低下、免疫抑制或免疫缺陷、器官或骨髓移植術(shù)后、白血病、大劑量免疫抑制藥物及自身免疫性疾病人群，CMVR在臨床上也越來越常見，也是其最常見、最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥，是視力下降和致盲的常見原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。并且近年來，隨著對(duì)CMVR認(rèn)識(shí)程度的增加以及嬰兒期年齡小，常無法表達(dá)癥狀，疾病發(fā)展迅速，通常累及雙眼視網(wǎng)膜，故其致盲可能性更大，所以嬰兒期CMVR也愈來愈引起我們的重視，目前此疾病國(guó)外零星病例報(bào)道，而國(guó)內(nèi)學(xué)者還未見相關(guān)報(bào)道[5]。

CMVR的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依靠病史及典型的眼底改變，對(duì)于可疑患者應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查以明確診斷及鑒別診斷。CMVR臨床癥狀多樣，從無癥狀的視網(wǎng)膜浸潤(rùn)灶到視網(wǎng)膜脫離[6]。其典型的眼底變化為沿血管走向的黃白色病灶，伴點(diǎn)片狀出血，周圍見不規(guī)則的黃白色顆粒，被稱為“奶酪加番茄狀視網(wǎng)膜炎”，但當(dāng)眼底變化不典型時(shí)，需進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)室檢查協(xié)助[7-9]。測(cè)定血清或乳汁CMV抗體可確定患者有無近期的活動(dòng)性感染，但有學(xué)者認(rèn)為CMV-IgG抗體對(duì)于診斷CMVR的敏感性不高。

本報(bào)道中，19只眼表現(xiàn)為不同程度視網(wǎng)膜的點(diǎn)片狀變性，未見視網(wǎng)膜出血和壞死，我們認(rèn)為這是CMVR的非典型的表現(xiàn)形式。11例患兒血清及其母乳喂養(yǎng)的乳汁CMV-DNA檢測(cè)均呈陽性，為診斷提供有力的證據(jù)。另外我們發(fā)現(xiàn)CMV-IgM比CMV-IgG抗體有較高的敏感性。本研究收治的11例患兒年齡1～8個(gè)月，均在治療“呼吸道感染”“增長(zhǎng)緩慢”等相關(guān)疾病時(shí)，檢測(cè)到巨細(xì)胞病毒感染，行眼底檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)CMVR。因此，在新生兒或小嬰兒期，發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒定量及抗體陽性時(shí)均應(yīng)考慮到存在CMVR的可能，積極完善眼底檢查，以免錯(cuò)過最佳治療時(shí)期。11例患兒經(jīng)臨床積極治療后，眼底病變較前明顯好轉(zhuǎn)，故早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于控制病情進(jìn)展，改善預(yù)后有著非常重要的意義。CMVR致病機(jī)制仍不十分清楚。由于HCMV在人群中普遍存在，哺乳期婦女感染HCMV后通過母乳垂直傳播給嬰兒及其嬰兒期自身抵抗力和免疫力較差，極易感染HCMV。HCMV通過血液傳播至視網(wǎng)膜所致，CMVR通常開始于周邊視網(wǎng)膜，然后向后極部發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，CMV首先感染視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，繼而影響視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞，再破壞視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，從而致全層視網(wǎng)膜壞死[2]。

CMVR治療需要考慮患者全身的免疫狀態(tài)及有無終末器官的損傷，絕大多數(shù)患者要同時(shí)應(yīng)用全身和局部抗病毒藥物治療。一般認(rèn)為此病應(yīng)早期應(yīng)用抗病毒藥物，否則，病灶不斷擴(kuò)大或出現(xiàn)新病灶，且病變不會(huì)自限或自愈[10]。目前針對(duì)CMVR的藥物主要有更昔洛韋、纈更昔洛韋、膦甲酸、西多福韋及福米韋生等。更昔洛韋是美國(guó)FDA于1989年批準(zhǔn)的第一個(gè)治療CMV感染的藥物，也是目前治療CMVR的首選藥物[11-12]。目前我科對(duì)于小嬰兒CMVR的治療也選用更昔洛韋，以5 mg/kg泵入，12 h 1次，2周后減為每日1次，維持治療4～8周，且積極配合更昔洛韋凝膠，每8小時(shí)或每6小時(shí)點(diǎn)眼協(xié)助診治，并取得初步效果。纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥物，口服后在肝臟和腸道中被迅速水解成更昔洛韋；目前國(guó)際上推薦劑量為16 mg/kg，每12小時(shí)口服，維持2～7周[13]。總之，對(duì)于CMVR的治療要根據(jù)患兒的具體情況和不同藥物特點(diǎn)采取個(gè)體化治療方案，達(dá)到充分控制疾病的同時(shí)，并最大程度的減少藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)。CMVR嚴(yán)重威脅著小嬰兒的健康成長(zhǎng)，我們應(yīng)該引起足夠的重視，早診斷、早治療、早預(yù)防，降低對(duì)小嬰兒的感染和傷害。