基于中醫傳承輔助系統對中藥膏方治療小兒癲癇用藥規律研究

焦陽， 車雯錦， 張葆青

癲癇是由多種原因引起的一種腦部慢性疾患，以突然仆倒，肢體抽搐，昏不知人，口吐涎沫，兩目上視，喉中發出異聲，片刻即醒，醒后一如常人為主要臨床表現，具有反復性、發作性的特點，是兒童時期常見病，中醫亦稱“癇病”“羊癲風”等。西醫認為癲癇是大腦神經元反復發作性異常放電引起的突發性和一過性腦功能障礙。據癲癇流行病學調查，我國0～14歲癲癇的發病率為151/10萬，患病率為3.45‰，其中約60%于5歲內起病[1]。長期、頻繁或嚴重的癇性發作會導致腦損傷，甚至出現共患抑郁、認識障礙、交流障礙等持久性神經精神障礙，嚴重影響患者的生活質量[2]。目前，西醫對癲癇的治療主要為抗癲癇藥物、外科手術、生酮飲食及免疫治療等，臨床尚存在一定局限，如癲癇手術治療周期長、成本大、治療風險較高；抗癲癇藥物如丙戊酸、卡馬西平等存在流產、胎兒發育異常、嚴重皮膚損害、精神行為學異常等不良反應[3]；此外，由于癲癇治療的長期性，很多患者對抗癲癇藥物產生耐藥性，以致單純西藥難以完全控制癲癇發作。但中藥輔助治療癲癇具有安全可靠，療效顯著，副作用小且減少癲癇并發癥的優勢[4]。

導師張葆青根據小兒特點，利用膏方味甜、量小，滋潤補益，作用緩和持久，對胃腸道的刺激小，服用方便，吸收較快等優點，在臨床取得良效。因此，本文通過中醫傳承輔助系統對吾師治療小兒癲癇的膏方進行系統分析，從而總結治療小兒癲癇膏方的用藥規律，為中藥膏方治療小兒癲癇提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來源與篩選 對2016年1月至2019年1月在山東中醫藥大學附屬醫院兒科門診進行治療的癲癇患兒處方篩選收集，共115首。

1.2 分析軟件 “中醫傳承輔助系統(V2.5)”軟件，由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.3 中藥規范 藥物名稱規范:未標明炮制方法的中藥如白術、黃芪等均按生者算;為防止輔料加入影響藥物之間關聯性，制作膏方所用的輔料冰糖、蜂蜜等均不納入統計分析。

1.4 方劑的錄入與核對 由專人將篩選后的方劑錄入中醫傳承輔助平臺，在完成錄入之后，再由另一人負責審核，從而防止數據輸入錯誤，以確保數據的準確性，繼而為數據挖掘結果的可靠性提供保障。

1.5 數據分析 通過“中醫傳承輔助系統(V2.5)”軟件中“數據分析”模塊的“方劑分析”功能，進行藥物的頻次、頻率統計，組方規律分析及新方分析等。

2 結果

2.1 藥物頻次統計結果 本文共收集治療癲癇的膏方115首，共包含112種中藥，進行頻次統計，使用頻率高于20的中藥有35味，前10味分別是石菖蒲、柴胡、陳皮、白芍、黃連、清半夏、枳殼、茯神、白術、桂枝，見表1。

表1 治療小兒癲癇膏方中出現頻率20以上的藥物

2.2 基于關聯規則的組方規律分析

2.2.1 常用藥物組合分析 對所篩選出的處方進行“組方規律”分析，“支持度個數”設為57(≥49.6%，表示本次收集方劑中至少有57首方劑含有)，置信度設為0.6，在此條件下得到使用頻率超過90的藥物組合23個，結果見表2，同時建立藥物之間關聯的網絡展示圖，見圖1。

表2 治療小兒癲癇膏方中常用藥物組合

2.2.2 用藥規則分析 點擊“規則分析”按鈕，分析上述所得藥對的用藥規則，其中“關聯規則”的含義是，當出現“->”左側藥物時，出現有右側藥物的概率，見表3。

表3 小兒癲癇方劑中藥物組合關聯規則(支持個數為57，置信度>0.6)

2.3 基于無監督的熵層次聚類的新處方分析 對所錄方劑進行無監督的熵層次聚類算法，選擇關聯系數為7，懲罰系數為2，提取出核心組合14個，新方組合7個，見表4、5。利用該軟件“網絡展示”功能，可直觀的展現出核心組合之間的關系，見圖2。

表4 用于新方聚類的核心組合及潛在新方組合

表5 潛在新方組合

3 討論

3.1 用藥規律分析 頻次分析顯示，使用頻率前10名的分別是石菖蒲、柴胡、陳皮、白芍、黃連、清半夏、枳殼、茯神、白術、桂枝，開竅類藥物石菖蒲的使用頻率排名第一，共使用了107次，使用頻率達到了93%，石菖蒲為天南星科植物石菖蒲的干燥根莖炮制后入藥，其藥性辛、苦、溫，入心、肝、脾、肺經，《神農本草經》中記載：“石菖蒲開心孔，補五臟，通九竅，明耳目，出聲音。”現代中藥化學研究認為，石菖蒲的有效成分包括揮發油、多糖、有機酸等，其中α-細辛醚、β-細辛醚是石菖蒲揮發油治療作用的主要活性成分，具有抗癲癇,減輕神經元損害的作用[5]。柴胡味辛、苦、性微寒，歸肝、膽、肺經，具有和解表里，疏肝解郁的作用，柴胡皂苷是從柴胡中提取出的有效單體，現代藥理學研究證實，柴胡皂苷a可顯著降低大鼠強直性驚厥發生率[6]。有研究證實，黃連中的黃連素可保護紅藻氨酸誘導小鼠的陣攣性抽搐，降低驚厥率和死亡率；白芍中的芍藥苷對癲癇引起的神經元損傷及抑郁等并發癥具有潛在的治療效果[7]。

藥物類別分析，有豁痰開竅之石菖蒲、天竺黃，安神定志之遠志、龍骨、茯神、百合，平肝熄風之鉤藤、牡蠣、天麻、珍珠母，健脾燥濕之茯苓、白術、藿香，理氣化痰之清半夏、膽南星、陳皮、枳殼，益腎補虛之益智仁、黨參、黃芪、黃精、熟地、當歸、天冬、麥冬、白芍，清熱除煩之黃連、黃芩、生地、焦梔子等。“怪病多由痰作祟”，頑痰內伏為癲癇之夙根，肝風內動為癲癇發作之標實，《素問·陰陽應象大論》曰：“風勝則動”，肝氣太過，心肝之氣受損，導致肝氣逆亂，提示在使用豁痰開竅、燥濕化痰藥物的同時應側重加用平肝熄風、安神定志等藥，使肝氣調達，氣機順暢。而使用頻率居于前35的藥物中補虛藥物有10味，分別是白芍、白術、黨參、益智仁、黃精、黃芪、當歸、熟地黃、天冬、麥冬，提示補虛藥是治療癲癇的常用配伍藥類。《素問·奇病論》云：“人生而有病顛疾者，病名曰何？安所得之？岐伯曰：病名為胎病。此得之在母腹中時，其母有所大驚，氣上而不下，精氣并居，故令子發為顛疾也。”腎為先天之本，先天元陰不足，肝失所養，克脾傷心，則小兒出生后可發為癲癇。又因癲癇反復發作，病程較長，易損傷機體正氣，因此治療中應補腎為本，顧護脾胃，補益先后天之本。

3.2 用藥模式分析 通過分析其用藥模式，得到使用頻率超過90的藥物組合23個，結果顯示，柴胡與白芍的使用頻率達到100次，清半夏與陳皮的使用頻率為97次，而單味藥石菖蒲常與黨參、白術、枳殼同用，柴胡常與陳皮、白芍、清半夏、石菖蒲、龍骨、牡蠣同用，陳皮常與清半夏、柴胡、石菖蒲、白芍、黨參、茯苓同用，這些藥物涵蓋了小兒癲癇常用經驗方，如小柴胡湯、柴胡桂枝湯、柴胡疏肝散、柴胡桂枝干姜湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、二陳湯及溫膽湯加減等。癲癇本為陰陽不和，氣機逆亂所致，《素問至真要大論》曰：“諸暴強直，皆屬于風諸風掉眩，皆屬于肝，”癲癇出現兩目上視、四肢抽搐、頸項僵直等動風之癥，則需“平肝熄風”。單味藥柴胡與白芍、桂枝合用，此三者取柴胡桂枝湯之意，具有舒肝養肝，柔肝養血之功，在調和陰陽的同時調理樞機，使肝氣暢達，陰平陽秘。柴胡與龍骨、牡蠣合用，具有鎮驚安神，潛陽益陰之功，現代藥理學研究表明，龍骨、牡蠣具有鎮驚安神、降低骨骼肌興奮性作用[8]。中醫認為“癇因痰生”“無痰不作癇”，癲癇之痰多由平素脾胃虛弱，或過食肥甘厚膩，脾失健運，痰濁內生，成為癲癇之夙根。因而在治療中多采取健脾燥濕化痰之法，其中陳皮為治痰之要藥[9]，《本草綱目》曰：“其治百病，總取其理氣燥濕之功。”單味藥陳皮常與半夏、石菖蒲、茯苓、茯苓合用，其中陳皮配半夏為燥濕化痰之基礎方二陳湯重要配伍，而黨參配茯苓，是健脾化痰寧心之重要組合，二者合用，能絕生痰之源，實儲痰之器以治病療本。癲癇每次發作都不同程度的損傷大腦神經元，引起腦損傷，在臨床中，多數患兒伴有不同程度的智力問題，因而在治療中也需未病先防、既病防變，力求在控制發作的同時減少對智力的影響，《神農本草經》中記載：遠志“利九竅，益智慧，耳聰目明，不忘，強志倍力”，與石菖蒲聯用，在治療的同時既可開竅醒神，亦可寧心益智。

3.3 新方探討 通過復雜聚類熵類算法得到7個新方，從新處方的藥物組成進行分析，治法以補脾益腎、清熱開竅豁痰、平肝熄風為主，究其根本，責之小兒癲癇的病因復雜，分為先天因素和后天因素，正所謂“病從胎氣而得之”，該病先天因素主要有遺傳；或胎中受驚，耗氣傷精；或元氣未沖，神氣不守。后天因素或跌仆撞擊，積瘀傷絡、產傷缺氧；或飲食失調，傷至脾胃，釀痰生濕；或痰熱驚風，犯腦入心；或七情內傷，氣機失調，蒙蔽清竅，犯腦發癲；或因患他病之后，臟腑功能失調，肝陽內動生風所致。此次新方組合中，天冬、淫羊藿、熟地黃、鹿角膠、山茱萸、靈芝、肉桂等以補虛為主，填補腎精以資先天之本，培補脾胃以助生化之源，夯實腠理以強肺衛之固。《醫學綱目》曰“癲癇者，痰邪逆也”，頑痰內伏導致臟腑氣機失調，陰陽氣不相順接，而發作癲癇，新方中金礞石、天竺黃、清半夏、蒼術等既可豁痰開竅，清心逐痰，滌蕩頑痰，又可健脾燥濕，行氣化痰。同時配伍茯神、珍珠母等寧心安神之品，桂枝、白芍等柔肝緩急之品，在補虛治本的同時，又能緩急治標。再者，膏方加以蜂蜜、冰糖等輔料，偏于補益為主，長時間服用易導致陰虛火旺，故復佐以生地黃、五味子、麥冬等養陰生津清熱之品，在治療的同時不至于滋補過甚。回顧近年文獻，馬融認為腎精虧虛是導致小兒癲癇的本質原因，治癇必當補腎填精，小兒臟腑嬌嫩，脾常不足，又脾為生痰之源，故提出治癇勿忘健脾化痰[10]。魯明源等[11]認為稟賦不足為發病的基礎，本虛標實為基本病機，標實指痰氣上逆蒙蔽神竅，本虛指脾腎虧虛，故以益氣化痰、開竅安神為基本治法。王雪峰認為小兒癲癇實屬痰邪為患，痰濁脾虛，治療當重豁痰健脾之法[12]。不同醫者治法與此次分析結果不謀而合。

綜上所述，小兒癲癇的病因不外“驚”“風”“痰”“瘀”“虛”五大類，其病位主要在肝、心、脾、腎，病機關鍵為痰濁內阻，臟氣不平，陰陽偏盛，神機受累，元神失控。故癲癇的治療，實證著重豁痰順氣，熄風開竅定癇，虛癥宜健脾化痰，益腎安神。此次分析結果充分論證了“驚”“風”“痰”“瘀”“虛”在小兒癲癇致病中的重要地位，因于驚者，當鎮驚安神；因于風者，當平肝熄風；因于痰者，當健脾開竅化痰；因于瘀者，當祛瘀通絡；因于虛者，當補腎益脾。同時也啟示我們臨床治療小兒癲癇從補腎為本，平肝為主，佐以健脾，采取豁痰開竅、益腎寧神、健脾平肝熄風之法。膏方作為祖國醫學的重要寶藏，歷史悠久，具有補益和治療的雙向調節作用，早在張仲景《金匱要略》中便記載了首個內服膏方，隨著醫學的發展，膏方在調陰陽，補五臟，益氣血，助正氣等方面優勢明顯。此次通過總結吾師運用膏方治療小兒癲癇的用藥經驗，也為中藥輔助治療小兒癲癇開闊了新思路，值得我們思考和借鑒。通過復雜熵聚類得到的新處方具有一定參考價值，但仍需要經過臨床的進一步檢驗。中醫傳承輔助平臺為中醫經驗的總結提供了科學有效的方法，值得進一步推廣。