復(fù)方中藥治療兒童抽動障礙隨機對照試驗的Meta分析

姜俊爽， 王雪峰， 張秀英， 關(guān)卉婷

兒童抽動障礙又稱Tourette綜合征或抽動-穢語綜合征，疾病初始為頻繁的眨眼、擠眉、吸鼻、撅嘴、張口、伸舌、點頭等，隨著病情進展抽動逐漸多樣化，輪替出現(xiàn)如聳肩、扭頸、搖頭、踢腿、甩手、口中怪叫或四肢抽動等[1]。近年來本病的發(fā)病率明顯增長，多發(fā)于3～12歲兒童，男孩較多見[2]，如不盡早治療，病情遷延難愈。本病常在情緒激動或聽見他人提及時加重，玩耍或睡覺時抽動消失。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為本病的致病因素可能與生物學(xué)、社會學(xué)、心理學(xué)、環(huán)境等多方面有關(guān)，氟哌啶醇、硫必利等常規(guī)西藥雖然對抽動障礙有效，但不良反應(yīng)較為嚴重，且停藥后病情容易反復(fù)。祖國醫(yī)學(xué)認為本病的病因與外風(fēng)引動、肝亢風(fēng)動、痰火擾神、脾虛肝亢和陰虛風(fēng)動有關(guān)，治療常以“息風(fēng)化痰”為原則。為了進一步研究復(fù)方中藥治療抽動障礙的臨床療效，本研究利用Meta分析的方法對近四年半復(fù)方中藥治療兒童抽動障礙的隨機對照試驗的臨床療效和安全性進行綜合的評價，以期為臨床診療提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機對照試驗，是否采用盲法均可。(2)研究對象：抽動障礙患兒，年齡≤18歲，性別、病程長短及病情輕重不限，無其他合并癥。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)或(和)美國精神病學(xué)會精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊等。(3)干預(yù)措施：觀察組為口服中藥治療，包括院內(nèi)制劑、自擬方及中成藥等，劑型包括中藥湯劑、免煎顆粒等。對照組為口服西藥治療，包括硫必利片、氟哌啶醇等常規(guī)西藥。(4)語言：中英文文獻。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)數(shù)據(jù)內(nèi)容重復(fù)的選取信息量、樣本量最大的文獻；(2)無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻；(3)觀察組應(yīng)用針灸、推拿、耳穴壓豆及心理治療等方法的文獻；(4)對照組使用中醫(yī)治療方法的文獻；(5)數(shù)據(jù)錯誤或無法提取數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 評價指標(biāo) (1)臨床有效(包括治愈、顯效、有效)和無效等級資料的人數(shù)；(2)隨訪半年后的遠期療效；(3)耶魯評分：根據(jù)《耶魯綜合抽動嚴重程度量表》(YGTSS)評分[3]；(4)不良反應(yīng)。

1.4 文獻檢索方法

1.4.1 檢索范圍 計算機全網(wǎng)檢索PubMed、CNKI數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、重慶維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)查找復(fù)方中藥治療抽動障礙的隨機對照試驗研究。

1.4.2 檢索時限 2015年1月1日至2019年3月31日。

1.4.3 文獻檢索詞 “抽動障礙”“抽動-穢語綜合征”“多發(fā)性抽動癥”“中藥”“中醫(yī)藥”“隨機”等。

1.5 文獻篩選方法和資料提取

1.5.1 文獻篩選方法 由兩名研究員獨立進行篩選，文獻經(jīng)三次篩選后決定是否納入最終評價。第一次篩選：根據(jù)文獻的題目及摘要，初步剔除明顯不符合研究要求的文獻；第二次篩選：閱讀文獻的全文進行篩選，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，納入符合標(biāo)準(zhǔn)及二人不確定的文獻；第三次篩選：兩名研究員對不確定的文獻進行討論，意見存在分歧時請第三方專家進行評定。

1.5.2 文獻資料提取 文獻的提取內(nèi)容包括：納入研究的基本信息、研究方法和可能存在的偏倚、研究對象的特征、干預(yù)措施與對照措施、結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)果、其他需要收集的信息等。

1.6 文獻質(zhì)量評價 應(yīng)用RevMan 5.3軟件中ROB偏倚風(fēng)險評估表對納入文獻的質(zhì)量進行評估，評估內(nèi)容為：隨機序列的生成、隨機序列的隱藏、受試者/工作者盲法、結(jié)局評價者盲法、不完整的結(jié)局數(shù)據(jù)、選擇性報告結(jié)局、其他方面的偏倚。評估分為三個等級：Low risk、High risk、Unclear risk。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，計數(shù)資料采用比值比OR，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD，兩者均以95%的可信區(qū)間CI表示。進行異質(zhì)性檢驗I2≤50%時，異質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，反之采用隨機效應(yīng)模型。繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚的檢測。

1.8 檢索篩選流程圖 見圖1。

圖1 檢索篩選流程圖

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 計算機檢索各大數(shù)據(jù)庫共獲取文獻849篇，其中PubMed數(shù)據(jù)庫0篇，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫383篇，重慶維普期刊全文數(shù)據(jù)庫94篇，萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫163篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫209篇。兩位研究員通過閱讀標(biāo)題和摘要，初步篩選出108篇文獻，閱讀全文后最終納入29篇高質(zhì)量文獻[4-32]。納入文獻全部為中文期刊文獻。其中7篇研究為政府資金支持的項目[4，16，18-19，21，24，30]，其余文獻未提及項目資助。

2.2 納入文獻一般情況 納入文獻的基本特征見表1。納入樣本量為2 370例，每項研究的樣本量為30～140例。其中4項研究為多中心研究[19，23-24，30]，其余均為單中心研究。2項研究提及“通過臨床試驗倫理委員會審查”[19，21]，25項研究提及“獲得患兒及監(jiān)護人知情同意”[4-19，21-24，27-28，30-32]。5項研究診斷為抽動障礙[19-21，27，30]，其他研究均診斷為多發(fā)性抽動癥。

納入的29篇文獻：(1)隨機方法：共13篇文獻描述了隨機分配的方法，分別采用隨機數(shù)字表法11篇[7-8，10-11，17-18，22，26-27，30，32]，隨機排列表法1篇[23]，SAS 9.2軟件隨機化方法1篇[4]，其余研究均未描述隨機化方法。(2)盲法：沒有提及盲法的文獻。(3)脫落：3篇文獻明確治療后患兒有無脫落[5，11，24]。(4)隨訪：7項研究進行了半年后的隨訪[5，8-9，15，17，19，23]。

表1 納入文獻的基本特征

注：①臨床總有效率；②隨訪半年后遠期療效；③YGTSS總評分；④不良反應(yīng)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 發(fā)表偏倚的分析 所納入的28篇文獻[4-19，21-32]報告了總有效率，根據(jù)總有效率繪制倒漏斗圖的結(jié)果顯示圖形不呈倒漏斗圖分布且左右不完全對稱，其原因可能是發(fā)表偏倚、納入研究的質(zhì)量偏低、納入研究的樣本量偏小或由于機遇本身的作用等原因。結(jié)果見圖2。

2.3.2 納入文獻的質(zhì)量評估 應(yīng)用RevMan 5.3軟件中ROB偏倚風(fēng)險評估表對納入文獻的質(zhì)量進行評估，因人為進行評估，評估結(jié)果有一定主觀性。結(jié)果如圖3。

圖2 臨床總有效率倒漏斗圖

2.3.3 臨床總有效率的Meta分析 所納入的28篇文獻[4-19，21-32]報告了總有效率。本研究采用計數(shù)資料二分法，對28篇文獻進行異質(zhì)性檢驗，采用Q統(tǒng)計量檢驗法，結(jié)果χ2=19.30，P=0.82(P>0.1)，I2=0%，表明研究間效應(yīng)量具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析。合并后OR值為2.23，其95%CI為(1.73，2.87)，經(jīng)Z檢驗，Z=6.24，P<0.000 01，表明兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組的總有效率高于對照組。結(jié)果見圖4。

圖3 納入文獻偏倚風(fēng)險評價

圖4 臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.3.4 治療半年后遠期療效的比較 共納入7篇文獻[5，8-9，15，17，19，23]報告了兩組治療半年后的遠期療效。本研究采用計數(shù)資料二分法，對7篇文獻進行異質(zhì)性檢驗，采用Q統(tǒng)計量檢驗法，結(jié)果χ2=5.63，P=0.47(P>0.1)，I2=0%，表明研究間效應(yīng)量具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析。合并后OR值為4.92，其95%CI為(3.16，7.66)，經(jīng)Z檢驗。Z=7.06，P<0.000 01，表明兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組的遠期療效高于對照組。結(jié)果見圖5。

圖5 遠期療效的Meta分析森林圖

2.3.5 兩組治療后的耶魯評分比較 共納入11篇文獻[5，8，14-15，17-18，20-21，25，30，32]報告了治療后耶魯評分的情況，本次研究采用計量資料，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示χ2=74.28，P<0.000 01，I2=87%，表明研究間效應(yīng)量具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。合并效應(yīng)量SMD=-2.63，其95%CI為(-4.41，-0.85)，經(jīng)Z檢驗，Z=2.89，P<0.004，表明兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但此種處理存在較大風(fēng)險，其結(jié)論較為保守。結(jié)果見圖6。

2.3.6 不良反應(yīng) 納入的29篇文獻中有20篇文獻對不良反應(yīng)進行了報道[4-9，11-12，14-21，26，28，30，32]，對可提取不良反應(yīng)例數(shù)的17篇文獻[4-8，11-12，14-20，28，30，32]進行Meta分析，本研究采用計數(shù)資料二分法，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示χ2=36.34，P=0.000 9，I2=61%，表明研究間效應(yīng)量具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。合并效應(yīng)量OR=0.20，95%CI為(0.11，0.37)，經(jīng)Z檢驗，Z=5.13，P<0.000 01，表明兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。但此種處理存在較大風(fēng)險，其結(jié)論較為保守。不能提取例數(shù)的3篇文獻[9，21，26]顯示：1篇文獻表明，對照組在治療過程有少數(shù)患兒出現(xiàn)容易疲勞、記憶力減退等現(xiàn)象[9]；1篇文獻表明，觀察組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕微的胃腸道反應(yīng)，對照組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡、頭暈、惡心、學(xué)習(xí)成績下降等[21]；1篇文獻表明，對照組均出現(xiàn)不同程度的嗜睡、惡心、疲乏、注意力不集中等不良反應(yīng)[26]。見圖7。

圖6 耶魯評分的Meta分析森林圖

圖7 不良反應(yīng)情況的Meta分析森林圖

3 討論

本研究一共納入29篇隨機對照試驗研究，兩名研究員運用ROB偏倚風(fēng)險評估表對納入的文獻進行質(zhì)量評估，并采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。根據(jù)近四年半的臨床數(shù)據(jù)顯示：與常規(guī)西藥組相比，口服復(fù)方中藥可提高抽動障礙患兒的臨床總有效率以及遠期(半年)的臨床療效；兩組在YGTSS評分方面有統(tǒng)計學(xué)差異，口服復(fù)方中藥組較西藥組可能有療效。所納入的29篇文獻有20篇文獻報告了不良反應(yīng)，復(fù)方中藥治療抽動障礙患兒的不良反應(yīng)少于西藥組，但因其他9篇文獻未對服用中藥后的不良反應(yīng)進行報告，因此目前尚不能對臨床口服中藥治療抽動障礙的安全性做出明確的評價。

本研究所納入的隨機對照試驗存在以下三點不足之處：(1)各研究中定義的“診斷標(biāo)準(zhǔn)”“納入及排除標(biāo)準(zhǔn)”不一致，且部分研究對“總有效率”“遠期有效率”的定義及療效定義標(biāo)準(zhǔn)(痊愈、顯效、有效)較為模糊，并不統(tǒng)一，使得本研究的異質(zhì)性較大；(2)經(jīng)過ROB偏倚風(fēng)險評估表評估得知，納入的文獻大都為低質(zhì)量研究，這些文獻在試驗設(shè)計的方法上存在不同程度的不足：隨機化方法描述不清或缺失、未采取雙盲雙模擬試驗、未描述退出或失訪情況、對結(jié)局指標(biāo)進行選擇性報告等；(3)部分研究提供的數(shù)據(jù)過少，不足以支撐Meta分析的結(jié)果。

既往研究的結(jié)果雖然與本研究的結(jié)果相類似，但本研究在納入排除標(biāo)準(zhǔn)、文獻檢索與剔除等方面對既往研究進行了優(yōu)化：既往研究的文獻檢索時限較久遠，缺失了近年來的臨床數(shù)據(jù)，以至于不夠系統(tǒng)與全面的分析現(xiàn)階段臨床情況。相比之下，本研究提出了更加嚴謹?shù)募{入與排除標(biāo)準(zhǔn)，并更新了近四年半的臨床研究進展。且本研究不再運用Jadad量表對納入文獻的質(zhì)量進行評價，運用ROB偏倚風(fēng)險評估表對納入的文獻進行質(zhì)量評估，評估結(jié)果主觀性較強。

本研究的結(jié)果顯示復(fù)方中藥在提高抽動障礙患兒的臨床總有效率及遠期療效等方面可能有效，但對服用中藥后的不良反應(yīng)尚不能做出十分肯定的評價，且納入的文獻方法學(xué)質(zhì)量偏低，存在發(fā)表偏倚等多種可能性，今后仍需要大樣本、多中心的高質(zhì)量隨機對照試驗研究以提供更加可靠、準(zhǔn)確的評價。