腎移植術后患者服用咪唑立賓致血尿酸升高的相關研究

侯文婧，溫愛萍，林 ?。?首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥劑科，北京 00050；.首都醫科大學附屬北京友誼醫院泌尿外科，北京 00050）

咪唑立賓（mizoribine，MZR）是一種嘌呤合成抑制劑，通過抑制淋巴細胞增殖與分化而發揮免疫抑制作用，在我國獲批用于預防腎移植時的排斥反應。由于骨髓抑制、胃腸道不適、病毒感染等不良事件發生率較低，通常作為霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）類藥物的替代藥物。但在臨床中我們發現，腎移植患者使用咪唑立賓后常出現血尿酸升高，發生率要高于說明書中報告的“0.1% ～ ＜ 0.5%”。高尿酸血癥是導致移植腎失功的獨立危險因素，因此用藥期間密切監測并積極干預腎移植患者的血尿酸水平，對移植腎存活有著重要意義。本研究回顧性收集我院近1 年半以來腎移植術后使用咪唑立賓的住院患者信息數據，總結咪唑立賓致血尿酸升高的發生規律及特點、干預措施及轉歸，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2017年10月- 2019年3月期間我院腎移植中心接收住院的腎移植患者，篩選其中使用咪唑立賓的病例。

1.2 研究方法

記錄患者的性別、年齡、民族、腎臟原發疾病、透析方式、供者類型、腎移植術后初始抗排異方案、咪唑立賓用藥原因和用法用量、換藥前后的血常規、轉氨酶、血肌酐與血尿酸值，以及其他不良反應情況。

高尿酸血癥的診斷依據《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南（2017 版）》[1]，定義為：在正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血尿酸男性和絕經后女性＞ 420 μmol·L-1，非絕經期女性＞ 360 μmol·L-1。當血尿酸水平升高的絕對值達120 μmol·L-1及以上時認為血尿酸明顯升高。

2 結果

2.1 一般資料

共收集到應用咪唑立賓治療的腎移植患者18例，見表1。分析入組患者的初始免疫抑制方案，鈣調神經蛋白抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）的品種選擇以他克莫司為主，占83.3%（15/18），另3例因腎移植術前診斷為糖尿病而使用環孢素；抗增殖類均選擇MPA類，品種包括嗎替麥考酚酯膠囊和麥考酚鈉腸溶片；糖皮質激素均使用潑尼松。

表1 患者的基本情況Tab 1 The general characteristics of patients

2.2 咪唑立賓的使用原因

換用咪唑立賓的患者中，77.8%（14例）為無法耐受MPA類的不良反應，包括胃腸道不適13例和骨髓抑制1例，其中胃腸道不良反應按照患者的主訴由多到少依次為腹瀉、腹部不適、嘔吐、便秘、燒心，相關治療藥物有蒙脫石散、乳果糖口服溶液、活菌制劑、洛哌丁胺、磷酸鋁，吉法酯，質子泵抑制劑，促胃動力藥。此外，1例因BK病毒感染需換用MZR降低免疫抑制強度。另有3例患者分別因腸梗阻、上消化道出血以及嚴重感染，為避免MPA類不良反應而使用MZR。

2.3 咪唑立賓使用前后患者的血尿酸水平

所有患者均在用藥前后監測血尿酸水平，詳見表2。使用MZR后2 ～ 3 d，13例患者血尿酸水平出現明顯升高，占72.2%。11例符合高尿酸血癥的診斷，占66.7%，其余2例患者雖有明顯升高但未達到高尿酸血癥的判斷標準。在咪唑立賓用藥期間，所有患者均給予相應的生活指導，包括低嘌呤飲食、多飲水、控制體重、適當活動等。6例患者因血尿酸水平高于540 μmol·L-1，在生活干預的基礎上予以降尿酸藥物治療，即非布司他40 mg，qd。降尿酸治療3 ～ 7 d，患者血尿酸水平降至正常范圍內。

3 討論

3.1 MZR相關血尿酸水平升高的原因

MZR致血尿酸水平升高的發生機制可能是MZR競爭性地抑制嘌呤合成系統中的次黃嘌呤脫氫酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH），使IMP 不能轉化為鳥苷酸（GMP），抑制GMP 的從頭合成；同時次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase，HGPRT）的活性缺乏可限制嘌呤核苷酸的補救合成，最終使嘌呤堿增加，分解生成的尿酸隨之增多，出現血尿酸值升高[2-3]。

3.2 相關的風險因素

通過復習文獻我們發現，以腎移植患者為研究對象的報道中，該藥源性高尿酸血癥的發生率多在20.0% ～ 87.5%[4-6]，遠高于說明書顯示的數據，我們分析了以下幾個因素：（1）腎功能：我院尹航等[7]發現咪唑立賓濃度與肌酐清除率高度相關，隨肌酐清除率降低而升高，而不良反應的發生與峰濃度高有關。本研究中腎移植術后患者多為腎功能不全，分期以3期為主。（2）給藥劑量：本研究中9 例患者咪唑立賓的劑量為每次100 mg，bid，另外9例為每次150 mg，bid，部分患者的用藥劑量大于說明書的推薦劑量，未發現劑量較高者的血尿酸水平明顯高于劑量較低者；但有1 例患者藥物加量后血尿酸水平增長幅度增加。（3）血尿酸基礎水平：本研究發現血尿酸水平基線值較高的患者增幅明顯較大，且多需要藥物治療。這一研究提示我們對于腎移植患者，無論咪唑立賓劑量高低，均應密切監測血尿酸水平。

表2 患者用藥前后的血尿酸水平情況Tab 2 The serum uric acid levels before and after the medication

3.3 藥物干預時機與品種選擇

高尿酸血癥可引發急性腎功能衰竭，本研究中對于血尿酸值高于540 μmol·L-1的患者予以藥物干預，包括降低MZR 劑量、加用降尿酸藥物。李納等[8]對咪唑立賓安全性的Meta 分析結果表明，可應用別嘌醇、苯溴馬隆等降尿酸藥物維持正常的血尿酸水平，但Akioka等[6]觀察28例腎移植術后患者應用高劑量咪唑立賓后行降尿酸藥物治療（非布司他14例，苯溴馬隆13 例，別嘌醇1 例），發現咪唑立賓合用苯溴馬隆有發生急性腎功能不全的風險。除安全性考慮之外，考慮到MZR 相關血尿酸水平升高的機制為尿酸生成過多，我們傾向于選擇別嘌醇和非布司他等使尿酸生成減少的藥物。根據指南[1]，非布司他藥效強于別嘌醇，且不良反應發生率較低，每日服藥1 次患者依從性較好，輕中度腎功能不全者無需調整劑量等優點，故予以患者非布司他40 mg，qd，治療3 ～ 7 d后血尿酸水平降至正常范圍內。

3.4 應用非布司他的注意事項

非布司他相關的不良反應有皮疹（包括重型藥疹）、肝損傷、血細胞減少[9]。對于慢性腎臟疾病、既往有別嘌醇過敏史的老年患者，用藥期間（尤前6周）應加強監護，一旦出現皮膚瘙癢、皮疹等應及時停藥與就醫[10]。FDA 曾對非布司他心臟相關性死亡風險作出安全性警示，Gandi等[11]的研究發現該心臟風險的發生與藥物劑量相關，建議患有動脈粥樣硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭病史的患者謹慎使用。鑒于重度肝腎功能不全患者應用非布司他的安全性數據仍不完善，用藥期間應密切監測患者相關指標，必要時及時調整用藥。

3.5 局限性

本研究存在一定的局限性，首先，咪唑立賓作為二線用藥，病例數較少，此外，部分患者出院后的資料尚不完善，暫不能進行長期隨訪。我們將在下一步研究中不斷積累病例，并延長隨訪時間，深度分析服用咪唑立賓后患者血尿酸的長期變化規律。

綜上，咪唑立賓可用于無法耐受MPA 類藥物不良反應或病毒感染高危的腎移植患者，由于該藥可引起血尿酸升高，建議臨床在用藥期間應注意監測患者血尿酸水平，并根據血尿酸水平進行危險分層，對患者進行必要的生活指導，如需降尿酸治療可予以非布司他，該藥能夠有效控制血尿酸水平。