Mobius綜合征中文文獻計量學分析

楊培麗，張云鶴，鐘建衛，李 艷

Mobius綜合征是一種少見的先天性發育異常，臨床上以患者哭笑、面無表情、不能皺眉、眼球外展運動受限、雙眼不能閉合、雙側鼻唇溝消失、吸吮困難等為特點，常合并其他顱神經的異常，可同時伴有顱面部畸形，胸部畸形，還有四肢骨骼畸形、肌病及智力發育遲緩[1]。國內對該病的研究報道不多，許多醫師對該病不認識，患者輾轉多個科室，不能確診，造成漏診或者誤診。患兒未及時接受治療和干預，導致喂養和發育的問題，進一步加重了該病的危害。現對我國該病相關報道進行總結分析，以提高對該病的認知和干預。

1 資料和方法

1.1 資料來源 檢索1984-01至2018-03，在中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫及Pubmed數據庫，以Mobius綜合征為關鍵詞進行文獻檢索。

1.2 納入和排除的標準 采用2014年Mobius綜合征的最低診斷標準“先天性，非進展性面神經麻痹和外展神經麻痹，眼球垂直運動完全到位”[2]。對檢索的中文文獻全文進行梳理，將符合診斷標準的文獻納入研究，并逐一核對每篇文獻中病例的年齡、性別、文獻來源，作者單位進行比對，去除重復的病例。

1.3 資料提取 對符合標準的文獻進行仔細的閱讀，全面收集每篇文獻中描述的患者面部和身體任何其他部位的異常、聽力異常或者其他功能異常、母親孕期及分娩期的異常情況、家族史等全面的信息。對Ⅶ，Ⅵ顱神經受累，其他顱神經受累、身體其他部位異常，按照每個部位受累例數進行總結和排序，計算異常占比。對母親孕期和分娩過程中出現的異常進行總結，并對每一例患者的實驗室檢查、染色體檢查，頭顱磁共振檢查的情況進行分析，對患者的治療、隨訪情況進行分析，并進行排序。

1.4 統計學處理 采用EXCEL軟件對資料進行歸納和整理，計數資料采用%表示。

2 結 果

2.1 檢測結果 外文參考文獻35篇，中文文獻共33篇。所有中文文獻納入本研究，共發現43例患者，其中男24例，女19例。18例行頭顱MRI檢查，3例有陽性發現，為頸髓上段2處T2WI高信號區(可疑核團病變)，顳葉蛛網膜下腔、雙側腦室增寬以及雙面神經鼓室段及第二膝異常增強。17例行染色體檢查結果均正常。

2.2 顱神經受累的表現 中文文獻報道的Mobius綜合征患者癥狀基本相似，所有病例均有第Ⅶ對和第Ⅵ對面神經受累，其次為第Ⅻ對顱神經受累，再次為Ⅲ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ對顱神經受累，最后是第Ⅴ對顱神經受累。未見第Ⅰ、Ⅱ對顱神經受累的描述(表1)。

表1 43例Mobius綜合征患者各顱神經受累的排序及臨床癥狀

2.4 孕期及出生情況 分娩方式如下：經陰道產37例，其中自然順產34例，均為足月產，產鉗助產1例，胎頭吸引助產1例，難產未詳細描述助產方式1例，其中低于出生體重兒2例，其余均為正常體重。剖宮產5例，其中胎兒窘迫2例，1例新生兒重度貧血[3]，1例早產(孕周33周)，低出生體重(2 kg)[4]； 1例因胎膜早破，羊水污染，1例雙胎早產(孕周36周)[5]，1例未記錄剖宮產原因。1例棄嬰不明分娩時情況。8例母親早孕期有異常，早孕期先兆流產用藥物保胎4例[4，6-8](黃體酮及中藥)，刮宮失敗繼續妊娠1例[9]，上呼吸道感染、發熱、用藥物5例[4，10 -13]，接觸X線并用藥物1例[14]。

表2 Mobius綜合征患者其他部位異常排序及臨床表現

2.5 家族史 父母均非近親結婚，1例家族中父子兩人同時患病[15]，1例家族中三代患病：祖父、父親、女兒[16]。

2.6 臨床治療 患者均為生后出現癥狀，無明顯進展，大多數就診于眼科、口腔科診斷和治療，確診的年齡從新生兒到41歲不等。在治療方面，33篇文獻中有部分病例報道為口腔科、眼科和骨科做局部整形手術，也有中醫水針注射治療方法的報道[10]，這些治療在一定程度上改善患者功能及美觀，但均沒有治愈。

3 討 論

Mobius綜合征，最早由Vou Greafe于1880年報道，1988年德國神經學家Mobius報道了先天性兩側外展神經麻痹合并雙側面神經麻痹的病例，并首次提出該病是由于顱神經發育不全引起，自此將類似患者定義為Mobius綜合征。

3.1 發病原因 Mobius綜合征是一種罕見的綜合征，發病率國外報道為1/250 000[1]，國內目前只查到43例報道，可見對該病認識還有不足。該病是先天性疾病，男女均可發病，男性較多見，目前研究對于發病原因的解釋為兩種觀點：(1)局部缺血。孕早期，特別是孕4～6周胚胎因為各種因素(宮內缺氧、機械壓迫等)或環境毒素(病毒感染、藥物等)，導致胚胎發育早期受損部位缺血，發育不良。國外的研究報道，患者的母親在早孕期間使用米索前列醇，與Mobius綜合征的發生相關，在墨西哥等拉丁美洲國家，米索前列醇等墮胎藥物無需處方出售，存在廣泛濫用的情況，而這些國家的Mobius綜合癥發病率高于世界其他地區[17]。本文總結的33篇文獻報道，有4例患者母親先兆流產保胎，1例刮宮手術未成功，5例有上呼吸道感染和用藥病史，1例有X線暴露和用藥病史，均支持早孕期有子宮收縮、病毒和藥物暴露，可能導致胚胎發育早期缺血的理論。(2)遺傳學說。Mobius綜合征患者中有常染色體1P22、13q12.2-13相互易位，且已經發現了一些與發病有關的基因，如PLEXIN-DI，染色體10 q等[18，19]，最近在Mobius綜合征患者中也發現了CFEOM3A和TUBB3的突變[20]。在本研究總結的33篇文獻中，有1對父子患病[15]，調查此家族中4代共12人，2人患病，1人可疑，1例家族中3代患病：祖父、父親、女孩[16]，支持遺傳因素在本病的發病中的作用。12例患者行標準染色體檢查未見異常，但是由于多數文獻年代久遠，沒有進一步的有針對性的檢查，沒有更多的資料可供參考。因此需要更大樣本的調查、分析和研究，進一步明確基因或者染色體異常在該病的發病中所占地位。

3.2 臨床癥狀及確診 Mobius綜合征的確診征象為面癱伴外展神經麻痹，也就是Ⅵ、Ⅶ顱神經受累。綜合文獻分析，還可能伴有Ⅲ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ顱神經受累，因此會出現相應的臨床表現,與國外報道相似[1]。除此而外，可同時伴有顱面畸形、肌肉畸形、四肢骨骼畸形和智力發育障礙。MRI檢查異常：表現為面神經和外展神經發育不良或者缺失，部分病例有第四腦室底部受壓，腦干發育不全，腦橋髓質和雙側小腦中腳發育不全，伴面丘缺失、小腦發育不良等[21]。另外，文獻[22]報道Mobius綜合征患者頭顱MRI檢查未見異常。Mobius綜合征的癥狀與生俱來，但是診斷時間不一，從新生兒到41歲不等，患者主要就診于眼科和口腔科，由于接診醫師對該病的認識不足，有的患者從生后不久即輾轉就診于多個科室不能確診。大多數患者的癥狀為非進行性，生后出現癥狀，無明顯進展，但有也有研究報道肌無力癥狀可能在出現在兒童晚期，有的甚至是老年時期發病。

3.3 治療 Mobius綜合征尚無確切有效的方法。目前可用的治療方法主要有：(1)局部正畸治療[23-25]，主要是針對畸形的矯正，如斜視，頜面、牙頜、肢體畸形。斜視、咬合畸形、面肌麻痹等癥狀，經過眼科和頜面外科的整形手術，可以恢復部分功能，緩解部分癥狀。(2)神經肌肉移植，用顯微外科技術進行神經移植、游離肌瓣移植來矯正面癱。選用以咬肌神經作為首選，也可以選擇脊髓副神經。肌肉移植主要選擇節段性股薄肌移植，對增加口唇的活動能力，改善構音有很大的幫助[26，27]。(3)對癥非手術治療，增加神經肌肉的鍛煉。也有報道，用水針穴位位點注射小劑量維生素B1、B12，配合針灸治療1例Mobius綜合征[10]，患者癥狀得到一定程度的緩解。(4)綜合康復訓練及心理指導干預[28]，近年來神經移植治療面癱有了迅速的發展，包括神經移植術、跨面神經移植術、神經轉接術等，以及游離肌肉植入術和相關整形手術等。但每一種方法都會造成一定的副損傷，如用神經移植或轉接的一個最主要缺點是要犧牲一條健康的神經。因此，現在也有很多研究致力于引導自體神經或生物合成神經軸突來修復面神經，這些方法將來都有望應用于面神經修復。

總之，Mobius綜合征因患者特殊的“假面具樣”面容，可能會出現心理和行為上的問題，害羞、抑郁、逃避與他人交往的社會活動，甚至自閉傾向。它必須是一個多學科的綜合治療，需要不同的衛生專業人員的參與,糾正畸形、加強營養、心理干預，早診斷、早治療，避免患者出現心理以及行為模式上的異常。