玫瑰痤瘡致病的遺傳及神經精神因素及其治療進展

徐曉靜 綜述 朱元杰 審校

玫瑰痤瘡(rosacea)是一種主要發生于面中部的慢性炎性反應性皮膚病。臨床表現為面中部陣發性潮紅、持久性紅斑、丘疹、膿皰等，少數患者可發展成鼻贅[1]。現提出將玫瑰痤瘡分為4種類型，即紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、鼻贅型、眼型[2]。據統計全球有5.46%的成年人受到玫瑰痤瘡影響[3]，目前對中國人群玫瑰痤瘡患病率的研究還較少。玫瑰痤瘡的病因受多種因素的影響，內源性因素如遺傳背景、皮膚屏障功能破壞、神經血管失調及免疫失衡等參與疾病的發生發展。此外，環境因素也與玫瑰痤瘡密切相關，已知明確的誘發因素有紫外線、乙醇、辛辣刺激、冷熱、表皮毛囊蠕螨等[4]；而遺傳及神經精神因素在玫瑰痤瘡發病中的作用機制尚不明確。筆者主要對影響玫瑰痤瘡致病的遺傳因素和神經精神因素進行分析，并對治療進展進行綜述。

1 遺傳因素

1.1 種族因素 研究發現玫瑰痤瘡存在種族差異性，Parisi等[5]發現白種人玫瑰痤瘡的發病率顯著高于黃種人及黑種人。韓國人和南非人的玫瑰痤瘡的患病率均低于德國人[6-8]。由此推斷遺傳因素可能在玫瑰痤瘡的發病中發揮一定的作用。根據這一推斷，李健等[9]報告的一項關于直系親屬玫瑰痤瘡的研究中發現，與對照組相比，玫瑰痤瘡具有明顯的家族史陽性傾向，這為玫瑰痤瘡具有遺傳性這一觀點提供了新的支持依據。至此，尚缺乏病理生理學的證據證明遺傳因素與玫瑰痤瘡發病存在一定的聯系。有學者觀察一個同卵雙生玫瑰痤瘡的病例，并且首次從病理生理學的角度肯定了該病與遺傳的相關性[10]。Aldrich等[11]在其基礎上以雙胞胎為研究對象進行更深入的研究，發現玫瑰痤瘡50%的影響因素來自于遺傳。

1.2 免疫因素 不僅人種、家族史這類遺傳因素對玫瑰痤瘡的發病具有影響，免疫因素在致病的過程中也發揮著重要的作用。玫瑰痤瘡可以作為機體激活TLR-2的誘因，使患者體內的TLR-2顯著增加[11]，同時角質形成細胞產生促炎因子和趨化因子,如IL-1β,TNF-α[12]。研究發現紫外光能夠激活維生素D通道，導致抗菌肽水平升高。TLR2的激活導致機體的KLKs(如KLK5)水平和活性升高，抗菌肽裂解增加，形成LL-37，釋放促炎因子。TRPV1和/或TRPA1通道在壓力、香辛料、運動、寒毒、熱等觸發因子的作用下被激活，誘導神經肽反應，激活和(或)放大炎性反應，導致患者出現玫瑰痤瘡的體征和癥狀；TRPV4介導組織蛋白酶誘導的玫瑰痤瘡炎性反應中肥大細胞的激活，趨化巨噬細胞和中性粒細胞[13-17]，加重炎性反應。

另一項研究發現，TLR-2通過促進激活NLRP3炎性復合體,介導IL-1β進一步釋放[18]，產生的促炎因子和趨化因子在玫瑰痤瘡致病機理中表現出類似血管生長因子VEGF的作用，患者出現血管超反應性，加劇玫瑰痤瘡的紅斑等癥狀[19]。值得一提的是，LL-37在玫瑰痤瘡的發病中發揮了多種作用：(1)LL-37具有抗菌活性[20]。動物實驗證實對BALB/c小鼠注射LL-37后，小鼠表現出毛細血管擴張、紅斑、炎性反應等玫瑰痤瘡的臨床特征[21]；(2)LL-37可調控肥大細胞的抗菌活性[22]。在野生型動物中注射LL-37后，小鼠肥大細胞能夠增強IL-1、IL-6和MMP-9的表達，這些表達被認為可以增強玫瑰痤瘡的炎性反應[23]；(3)LL-37通過增強內皮細胞的增殖影響血管生成[24]，形成紅斑；(4)LL-37還參與免疫調節、中性粒細胞趨化、趨化因子釋放等多種過程[22]，在玫瑰痤瘡的致病過程發揮重要作用。

1.3 基因分析 目前玫瑰痤瘡致病機制的基因分析類研究資料較少，現已明確TACR3、GST、HERC-OCA2 SLC45A2和rs1805007 MC1R這幾種基因表達異常與玫瑰痤瘡的發生、發展具有相關性。

TACR3中的多態性可能通過增強TLR2的表達參與玫瑰痤瘡的致病過程。一項以基因為導向的研究發現NOD2/CARD15的R702W多態性與肉芽腫型玫瑰痤瘡具有顯著相關性，其中NOD2/CARD15是n端caspase募集蛋白域家族的成員，參與toll樣受體(TLR)介導的炎性反應[23]；而另一項以玫瑰痤瘡為導向的研究發現，TLR2基因位點附近的4q25區域觀察到在速激肽受體TACR3中攜帶rs3733631多態性變異的玫瑰痤瘡的遺傳易感性[24]，這些研究從正反兩個方向證實了TACR3中的多態性通過增強TLR2的表達參與玫瑰痤瘡的致病過程 。文獻[25]以TACR3中的多態性與玫瑰痤瘡的分型之間的聯系為導向進行創新性的研究，發現男性患者中，TACR3 rs3733631 G等位基因可能導致玫瑰痤瘡初始階段向玫瑰痤瘡丘疹型進化，而不是紅斑血管擴張型的形成。Anne等[26]研究顯示，6例患者(其中1例rs763035變異)丘疹酒糟鼻病變中HLA-DRA和BTNL2的免疫組化檢測結果顯示，兩種蛋白均在病灶濾泡周圍炎性浸潤，其中rs763035為HLA-DRA與BTNL2的基因間型。

GSTMl和GSTFl被認為可解除機體皮膚因紫外線引起的氧化應激，增加皮膚的保護屏障作用，在針對玫瑰痤瘡的研究中發現其確有異常表達[27]。一項以145例志愿者為樣本的實驗結果顯示GSTM1和GSTT1缺失與對照組差異有統計學意義，且與玫瑰痤瘡風險增加相關。而HERC-OCA2 SLC45A2和rs1805007 MC1R被認為與皮膚表型和色素沉著有關,Aponte等[28]對73265名歐洲志愿者進行了一項關于玫瑰痤瘡癥狀嚴重程度的全基因組關聯研究，發現該基因的異常表達與玫瑰痤瘡的發生、發展具有相關性。

基因表達的差異不僅導致玫瑰痤瘡的出現，還影響玫瑰痤瘡的分型[29]。Karpouzisa等[25]發現C/G或G/G基因型和G等位基因型在玫瑰痤瘡丘疹型(PP)中具有統計學顯著優勢，C/G或G/G基因型在紅斑血管擴張型(ET)玫瑰痤瘡中有統計學意義。由此可見，C/G或G/G基因型的玫瑰痤瘡患者出現丘疹、紅斑血管擴張樣表現的趨勢超過鼻贅、眼部癥狀。

2 神經精神因素

2.1 精神狀態 皮膚病患者不良的精神狀態，即情緒應激和心理障礙，可作為誘發和加重皮膚病的外在應激因素，通過下丘腦——垂體——內分泌軸影響機體的神經免疫調節功能，同時這些情緒應激通過負反饋調節途徑又可破壞皮膚屏障功能，促進皮膚病的發生和發展[30]。因此，神經精神因素在皮膚病的發病中具有重要的作用。

玫瑰痤瘡作為一種慢性炎性反應性皮膚性疾病，對發現神經精神因素對疾病的發生具有促進作用[31]。Wilson等[32]對玫瑰痤瘡患者的皮膚實驗研究中發現患者的眶上皮膚在受到心理應激后出現了SSNA的高反應性。Gomaa等[33]進一步從組織學的角度對這種SSNA高反應性進行研究后指出玫瑰痤瘡通過累及脈管，使得血管和淋巴管異常，出現潮紅、紅斑及蛋白和白細胞外滲，引起腫脹及炎性反應。文獻[34]進一步發現，已經出現玫瑰痤瘡的患者通過神經末梢表面的TLR及蛋白酶激活受體，可逆向促進天然免疫的激活，維持并擴大炎性反應過程。

2.2 神經精神疾病與神經退行性疾病 臨床研究發現，不僅精神因素對玫瑰痤瘡的發病具有影響，一些神經精神疾病或神經退行性疾病如帕金森、偏頭痛、抑郁癥等與玫瑰痤瘡也具有密切的相關性[31]。在玫瑰痤瘡與帕金森病相關性的研究中發現：帕金森在一般人群中發病率為3.54%，而在玫瑰痤瘡患者中發病率為7.62%，相對發病指數達到了1∶1.71，且眼型玫瑰痤瘡的相對發病指數可達到2.03[30]。Christensen等[35]研究玫瑰痤瘡人群發現了偏頭痛與玫瑰痤瘡的發生有關。Alinia等[36]發現玫瑰痤瘡的嚴重程度和抑郁水平之間有直接的關系，并指出對玫瑰痤瘡患者進行PHQ-9篩查，對判斷抑郁具有重要的臨床價值。丁惠玲等[37]研究發現，玫痤瘡患者CESD分值明顯增高，提示其易發生抑郁焦慮。此外，有研究顯示焦慮癥、神經膠質瘤、阿爾茨海默癥這些神經精神疾病或神經退行性疾病與玫瑰痤瘡也具有密切的相關性[30]。

3 治療進展

玫瑰痤瘡作為一種常見的慢性炎性反應性皮膚病，由于機體潛在不同的致炎途徑，可同時出現一種或多種癥狀和體征，因此在治療上要充分認清玫瑰痤瘡的致病機制。根據玫瑰痤瘡的致病機制，采取針對性的治療措施才能夠獲得良好的治療效果。

對家族、種族等遺傳因素導致的玫瑰痤瘡，目前還未發現良好的對因治療辦法，主張預防為主。對已出現臨床表現的玫瑰痤瘡，推薦使用藥物治療：(1)輕度到中度首選局部治療，可選擇甲硝唑0.75%(凝膠、乳膏、洗液； 2次/d)、甲硝唑1%(凝膠、乳膏；1次/d)、杜鵑花酸15%凝膠(2次/d)、伊維菌素1%乳膏(1次/d)中的一種即可；(2)中到重度可外用0.33%酒石酸溴莫尼定凝膠劑(1次/d)；(3)頑固性可采用口服異維甲酸(0.5 mg/kg, 1次/d)。文獻[38]研究發現，外用伊維菌素乳膏聯合多西環素緩釋劑可顯著改善玫瑰痤瘡患者的炎性癥狀，且藥物的聯合應用將作為未來靶向治療玫瑰痤瘡炎性病變的首選療法。

目前還沒有關于如何通過基因對玫瑰痤瘡進行靶向治療的報道，但可根據位點異常所表現出的癥狀通過生物學的方法進行治療，即通過補充和替代醫學療法(cam)控制癥狀，已得到臨床驗證的藥物包括維生素C、煙酰胺、鋅、茶樹油、綠茶、白藜蘆醇、姜黃素、小白菊、甘草、洋甘菊、青龍骨等。營養療法也可改善玫瑰痤瘡的癥狀，提倡食用纖維豐富的食物，減少與熱、乙醇、辣椒素、肉桂醛有關的四類食物的攝入[39]。

神經精神因素在玫瑰痤瘡的發病中具有的重要作用，因此在對玫瑰痤瘡患者進行藥物治療的同時，必須注重消除患者的神經精神因素[37]。(1)進行指導性心理咨詢及引導。皮膚科醫師必須讓患者認識、了解并接受所患疾病，通過進行個性化的心理干預，減輕、緩解其臨床癥狀，切實提高生活質量；(2)對于誘發和加重玫瑰痤瘡的一些神經精神疾病或神經退行性疾病，如焦慮癥、抑郁癥、偏頭痛、神經膠質瘤、帕金森和阿爾茨海默癥等應該予以正確、規范的治療；(3)對難以通過積極的情緒引導、原發疾病的控制等療法而獲得好轉的玫瑰痤瘡，可運用具有重塑真皮膠原和血管結構功能的特性強脈沖光(IPL)進行治療。脈沖染料激光器(PDL)在相同的能量和脈沖下和短脈沖IPL治療玫瑰痤瘡的效果和安全性無顯著性差異，因此也被廣泛應用于臨床。長脈沖1064 nm釔鋁石榴石晶體(Nd:YAG)激光治療丘疹型玫瑰痤瘡臨床療效良好。雙頻超聲因具有改善患者的持續性紅斑、皮膚屏障功能障礙的特性，可作為對其他療法有抵抗力的玫瑰痤瘡的治療選擇。