復方丹參滴丸對新發2 型糖尿病患者視網膜的影響

史保權,馬榮煒,劉彩霞,王 培,劉 苔,沈 勇,王 銳

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病性微血管病變，是糖尿病較為嚴重的并發癥，已成為成人致盲的主要原因之一。目前，我國糖尿病發病率呈逐年上升趨勢，導致DR發病率也相應增高，嚴重影響患者生活質量并增加高額醫療費用。據統計，30%～50%的糖尿病患者伴有不同程度的DR，病程超過20年的2型糖尿病患者DR的發病率可高達80%[1]，且目前尚無有效治療方法。患者視力減退甚至失明主要是由于視網膜的廣泛出血、滲出、黃斑水腫、玻璃體出血、增殖性視網膜病變所致，因此，預防或延緩糖尿病性視網膜病變的發生非常重要。研究顯示，復方丹參滴丸能延緩新發2型糖尿病患者頸動脈內中膜厚度[2]。本研究旨在探討復方丹參滴丸對新發2型糖尿病患者DR的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2010年1-8月我院門診和住院新發2型糖尿病72例，男38例，女34例，平均(55.3±6.96)歲；病程0.4～1年，入組前均未應用降糖藥物治療。入組患者糖尿病診斷標準依據 1999 年 WHO糖尿病專家委員會公布的糖尿病診斷標準[3]。兩組患者入組前眼底檢查均無DR，已簽署知情同意書，也經過醫院倫理委員會批準。排除標準：(1)難治性高血壓、惡性高血壓病、嚴重眼病及眼病手術患者；(2)6個月內發生糖尿病急性并發癥(如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病足等)、重癥心腦血管疾病及頭顱腫瘤等重大疾病；(3)目前或既往有嚴重肝臟和腎臟疾病者；(4)長期臥床患者。入選患者隨機分為兩組：對照組(血糖、血壓、血脂治療，34例)，觀察組(對照組基礎上加復方丹參滴丸治療，38例)。兩組發病時間、年齡、性別百分比，以及治療前血壓、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c、體重指數等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組 降糖藥物多數首先選用阿卡波糖(最大劑量300 mg/d)或二甲雙胍(最大劑量1500 mg/d)治療，部分聯合胰島素促泌劑治療(格列齊特片最大應用劑量160 mg, 2次/d；瑞格列奈片8 mg/d；格列吡嗪片最大劑量10 mg，3次/d)，監測血糖不達標者改用2～3種口服藥物聯合治療或加用基礎胰島素或調整為胰島素及口服藥物聯合治療。空腹血糖<7.0 mmol/L為血糖達標，多數患者治療約6周達標。兩組患者入組后均給予拜阿司匹林片 100 mg，1 次/晚。

高脂血癥患者根據血脂增高類型選用降脂藥物，貝特類藥物選用非諾貝特膠囊(力平之)0.2 g，1次/d口服；他汀類藥物多數患者選用阿托伐他汀，每天口服10～20 mg。TC<5.2 mmol/L，HDL-C>1.0 mmol/L，LDL-C< 2.6 mmol/L，TG<1.7 mmol/L為血脂達標。

高血壓患者初始降壓藥物首選血管緊張素轉化酶抑制藥或血管緊張素Ⅱ拮抗藥單藥治療，控制不佳者聯合鈣離子拮抗藥治療。血壓<140/85 mm Hg達標。

1.2.2 觀察組 基礎治療同對照組一樣，基礎治療6周后口服復方丹參滴丸(天津天士力聯合制藥公司提供)，每次10粒，3次/d。

1.3 觀察指標 (1)所有患者最初每2周來院1次(應用胰島素治療者每周檢測)，每次均測量血壓及檢測FPG；血糖、血壓達標后，每4周來院監測1次FPG、血壓；每6個月空腹來院檢查體重、血脂和HbA1c；每年復查1次肝功能、腎功能、心電圖等。應用日本 7600 型全自動生化分析儀檢測血漿血脂、肝腎功能、FPG。監測項目未達標者及時調整治療方案并縮短來院監測時間直到達標。HbA1c應用Bio-Rod儀器檢測。(2)每6個月檢查1次眼底，根據眼底情況確定眼底檢查間隔時間，診斷DR者均行眼底血管造影檢查明確(兩名醫師診斷)。(3)觀察治療期間不良反應，觀察有無持續高血壓、有無心腦血管等嚴重疾病、有無臟器及皮膚、組織出血、有無眼部嚴重疾病等。病情嚴重者退出觀察。

2 結 果

2.1 隨訪情況 對照組1 例、觀察組2例因心絞痛退出，對照組和觀察組各1例因反復消化性潰瘍并出血退出，觀察組2例因反復消化性潰瘍停用拜阿司匹林但未退出，對照組和觀察組各1例患腦梗死因肢體活動障礙退出，觀察組1例因眼底大面積出血退出，對照組3例、觀察組2例失訪。共59例患者完成7年隨訪，其中對照組28例，觀察組31例。

2.2 兩組患者生化指標比較 治療前及治療7年后的FPG、HbA1c、血脂水平兩組患者同期比較均無統計學差異；血脂中對照組TG治療后7年略有升高，而觀察組TG治療5年、7年后均有降低，且兩組與治療前比較差異均有統計學意義；兩組TC均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；HDL-C治療后均升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組LDL-C治療后逐漸降低，與治療前及治療5年后比較，差異均有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組糖尿病患者是否服用復方丹參滴丸治療期間血糖、血脂變化

2.3 DR發生情況 治療7年后，觀察組DR發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組糖尿病患者視網膜病變發生情況比較

3 討 論

DR和糖尿病腎病均為糖尿病微血管病變，已有多項研究發現，復方丹參滴丸能減少早期糖尿病腎病尿白蛋白，并能延緩糖尿病腎病發生發展[4]，由此推斷復方丹參滴丸對糖尿病微血管病有改善和保護作用。本研究旨在明確復方丹參滴丸的早期干預治療能延緩DR發生發展。

DR以視網膜水腫、硬性滲出及新生血管形成為主要病理學特征。發病是由多種因素協同作用的結果，但長期慢性高血糖可誘導機體蛋白質非酶糖基化，終末產物大量堆積，可導致視網膜毛細血管周細胞衰亡，血管內皮生長因子應激性上調，最終使得血管內皮細胞增生。中醫認為，淤血是DR發生的主要原因[5]，因此治療DR應以改善視網膜微血管及淤血為主。復方丹參滴丸主要功效為活血化瘀、理氣止痛及安神寧心，主要成分為丹參、三七、冰片。復方丹參滴丸主要作用：(1)改善、保護血管內皮功能。水溶性丹參素和脂溶性的丹參酮為丹參有效成分，水溶性丹參素可擴張血管，提高機體抗凝和纖溶活性，改善微循環；丹參酮IIA可拮抗LDL引起的血管內皮損傷，抑制脂質過氧化而清除自由基[5]；三七能抑制血小板合成和釋放前列環素類物質，阻斷羥自由基的產生，改善微循環障礙，減輕內皮細胞的損害[8,9]，從而達到保護血管內皮細胞的功能。有研究發現，DR患者應用復方丹參滴丸治療后，其視力和視敏度明顯提高，并且DR Ⅲ期以上患者的視覺功能也有改善[6]。(2)改善微血管結構。有報道指出，2型糖尿病服用復方丹參滴丸3個月后微小動脈平均厚度下降，管徑增寬，毛細血管壁的厚度變薄，且其此作用明顯優于阿司匹林，并對胃無刺激作用[7]。(3)改善缺血缺氧。三七活血通絡，抑制血栓形成，擴張血管，增加組織灌注，可以使內皮細胞的供血供氧增加[8,9]。(4)調節血脂及血流變學。脂質代謝紊亂是血管壁受損或破壞的重要原因之一，血脂變化尤其是低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白減低可直接或間接導致血管壁受損和內皮功能紊亂，并可改變細胞膜的脂質結構，導致微血栓形成，視網膜屏障被破壞，從而發生視網膜病變。復方丹參滴丸能改善脂質代謝，降低血脂、血流變學指標[10]。本研究發現，觀察組治療后LDL-C呈逐漸降低趨勢，在初發糖尿病患者治療過程中，應用復方丹參滴丸能抑制糖尿病患者DR發生。

糖脂代謝異常是2型糖尿病患者最典型的病理改變，主要表現為空腹及餐后血糖水平增高、胰島素抵抗，循環血中脂質分解及運送至肝臟代謝的能力下降，TG、TC等典型脂質分子蓄積[11-13]。脂質代謝紊亂由于體內脂蛋白酶及肝酯酶的活性發生變化，引起三酰甘油增高。而高三酰甘油由于脂蛋白轉運及與高密度脂蛋白顆粒中的膽固醇交換降低了高密度脂蛋白，導致高密度脂蛋白降低。高糖和高脂水平可直接損傷患者血管內皮，并誘導單核巨噬細胞、中性粒細胞聚集于局部，釋放大量炎性因子引起微炎性狀態[14，15]。持續存在的微炎性狀態是導致患者遠期血管事件發生的重要原因[16，17]。糖尿病患者血糖水平可能通過治療降低，但血脂紊亂可能會長期持續存在。故多項研究均通過控制血糖、減輕體重等多種方式減輕胰島素抵抗，由此達到改善或減輕血糖、血脂紊亂，從而減少糖尿病并發癥的發生、發展。有研究報道，復方丹參滴丸可使糖尿病患者HDL-C升高，從而抑制或延緩動脈粥樣硬化的形成[18]。本研究發現，口服復方丹參滴丸患者治療7年后血HDL-C水平較治療前有明顯升高。

綜上所述，新發2型糖尿病患者口服復方丹參滴丸后DR發生率明顯減低，因而推測復方丹參滴丸對糖尿病患者視網膜或者微血管具有保護作用。