原發性乳腺神經內分泌癌的研究進展

曹技磊 王鋼樂

摘要：原發性乳腺神經內分泌癌是乳腺癌當中的一種罕見的特殊類型，從其第一次被描述至今已有50余年歷史，因業內對其認識的不斷改變和加深，診斷標準也多次更新，直到2003年世界衛生組織（WHO）才首次明確了定義和診斷標準。該病發病率低，病例數少，目前對其疾病起源尚無定論，亦無針對性的臨床治療指南或規范，大樣本，前瞻性的臨床研究也有所缺乏，治療往往參考非特殊型乳腺癌的方案。本文通過查閱相關文獻對原發性乳腺神經內分泌癌目前的研究現狀進行綜述，以期對未來臨床研究方向提供建議和參考，為今后的臨床實踐提供更多借鑒和幫助。

關鍵詞：乳腺腫瘤;神經內分泌腫瘤;原發性;非特殊型乳腺癌

中圖分類號：R737.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.15.013

文章編號：1006-1959（2019）15-0038-04

Abstract：Primary breast neuroendocrine carcinoma is a rare and special type of breast cancer. It has been described for more than 50 years since its first description. Due to the constant changes and deepening of its understanding in the industry， the diagnostic criteria have been updated many times. It was not until 2003 that the World Health Organization （WHO） first defined definitions and diagnostic criteria. The incidence of the disease is low， the number of cases is small， the origin of the disease is still inconclusive， there is no targeted clinical treatment guidelines or norms， large samples， prospective clinical research is also lacking， treatment often refers to non-specific breast cancer program. This article reviews the current research status of primary breast neuroendocrine carcinoma by consulting relevant literature， in order to provide suggestions and references for future clinical research directions， and provide more reference and help for future clinical practice.

Key words：Breast neoplasms;Neuroendocrine neoplasms;Primary;Non-specific breast cancer

原發性乳腺神經內分泌癌（primary neuroendocrine breast carcinomas，NEBC）最早是被Feyrter F和Hartmann G在1963年描述為在鏡下形態上類似腸道類癌的浸潤性乳腺癌[1]。1977年，Cubilla AL等[2]描述了另外8例具有類癌生長模式的乳腺癌病例，并首次提供了其組織病理學分類以及臨床和預后分析。然而，直到2003年WHO才參考Sapino A等[3]的意見，將NEBC定義為上皮起源的形態學上似于胃腸道和肺神經內分泌癌的腫瘤細胞，并且要求超過50%總數的細胞表達神經內分泌標志物，并除外其它器官轉移所致，包括實性型、小細胞型、大細胞型3種組織學亞型，而實性型又根據組織學形態分為實性黏附型、腺泡型和實性乳頭狀型。通過多年的臨床應用與實踐后，2012年WHO對NEBC的定義進行了修正，取消了要求半數以上腫瘤細胞表達神經內分泌標志物的限制，并根據分化程度將其分為高分化的神經內分泌癌（類癌）、低分化的神經內分泌癌（小細胞癌）、以及伴有神經內分泌分化的浸潤性癌的3種亞型[4]。隨著對其認識的不斷加深，越來越多的研究涉及到本疾病的多個方面中。本文將從其組織起源、病理特征、鑒別診斷、臨床特點、輔助檢查、治療及預后等方面歸納整理并進行綜述，并對今后可開展研究提出相關建議。

1組織起源

NEBC的組織起源尚無明確結論，仍存在爭議。一種學說包括Bussolat G等[5]認為進展為NEBC的神經內分泌細胞存在并來源于正常乳房組織中，之后神經內分泌原位癌的發現及向浸潤性癌的進展，似乎進一步證實了這種假設[6]。另一種學說認為NEBC是神經系統的嗜銀細胞遷移到乳腺組織中所致[2]。此外還有報道認為NEBC的腫瘤細胞是由乳腺干細胞分化為內分泌細胞而來的[7]。總之，目前NEBC細胞來源尚無定論，需今后更多詳實的實驗結果和數據來證實。

2病理特征

Sapino A等[3]認為具有如下病理特征可以幫助NEBC的診斷：①細胞呈實性片狀排列，周圍有柵欄狀結構，或者島狀排列，由纖細的纖維血管分隔;②向產生黏液的方向分化，細胞內黏液或細胞外黏液;③低級別的核分級。此外，皋嵐湘等[8]補充認為以下特點也很重要：①胞質嗜酸性細顆粒狀或透亮，細胞之間的界限不清楚;②神經內分泌腫瘤的傳統核特點，即核淡染，染色質細，核仁不清楚;③出現短梭形細胞。但由于NEBC的細胞形態多樣，異質性強，僅形態上的特點可能還會與其他類型乳腺癌有所相同，干擾診斷。因此除以上形態學的特點外，NEBC的診斷還需進行免疫組化神經內分泌標志物的表達來進一步明確診斷。常用的免疫組化標記中如嗜鉻顆粒蛋白A（hromogranin，CgA）和突觸素（naptophysin，SYN）具有最佳的敏感性和特異性。而神經元特異性烯醇化酶及CD56等其他免疫組化標記，也可在部分NEBC病例中陽性，但敏感性和特異性較低，不能用做常規診斷標準[9]。

此外，在Wei B等[10]的統計中，NEBC患者ER、PR、HER-2的陽性率分別為92%、69%、3%，其認為激素受體陽性率相對于非特殊類型的乳腺癌要更高，而HER-2陽性率更低。這一結論也與Zekioglu O等[11]的研究數據相符合。Bogina G等[12]進一步通過免疫組化結果的分類統計，在NEBC的患者中約50%屬于分子分型中luminal B型[ER（+）/HER2（-）/Ki67≥14%]乳腺癌。

3鑒別診斷

NEBC的鑒別診斷主要是需除外來自乳房外器官的轉移性神經內分泌腫瘤。據統計轉移性腫瘤約占總體乳房腫瘤的不到了1%，并且最常見于血液轉移或對側乳房轉移[13];另一方面，神經內分泌腫瘤多見消化道與肺部，NEBC約占1%[14]。Perry KD等[15]的報道統計高達44%的轉移性乳腺神經內分泌乳房腫瘤被誤診為原發性乳腺腫瘤。因為NEBC與轉移性神經內分泌癌在形態學特點上十分相似，所以在沒有提供相關臨床背景及輔助檢查參考條件下，僅憑形態學特點對兩類疾病鑒別十分困難。有報道指出，輔助檢查中胸腹部CT及PET-CT的應用，對除外乳腺外器官轉移性腫瘤有著重要作用[16]。從病理形態學角度看，如果能夠發現相關的導管原位癌組分，即被認為是證實為乳房原發性腫瘤的重要證據[17]。免疫組化方面，在轉移性乳腺神經內分泌癌與NEBC的鑒別中，經典的神經內分泌標記如CgA及SYN及常規檢測的ER和PR均作用不大，而最具特異性的原發性乳腺腫瘤標記物是轉錄因子GATA3的表達，乳房珠蛋白和巨囊性病液體蛋白GCDFP15。在繼發性腫瘤方面，肺來源的腫瘤中約70%為TTF1陽性，胃腸道來源的腫瘤100%表達CDX2[13]。總之，對于原發與繼發性乳腺神經內分泌癌的鑒別相對困難，需結合臨床輔助檢查、病理形態及免疫組化結果綜合考慮評估。

4臨床特點

NEBC在臨床上非常少見，據統計占全部乳腺癌的1%以下[18]。實際上NETs的真實的臨床發生率很難確定，NEBC相較于非特殊類型的乳腺癌并無明顯區別的臨床特征，此外，神經內分泌標志物的檢測并不常規用于乳腺癌的診斷和研究。多數患者是因為乳房腫物就診，少數可因乳頭溢液而來[19，20]，極少數患者可因異位激素分泌過多而產生相關類癌綜合征的表現[21]。NEBC主要發現于老年女性，并且發病年齡較非特殊類型乳腺癌明顯推后[22]，男性患者偶有報道[19，23]。Zhang Y等[22]發現NEBC與非特殊類型乳腺相比，腫瘤直徑明顯更大，而淋巴結轉移情況的發生要更少一些，總體TNM分期無明顯差異。

5輔助檢查

毛勤香等[20]報道NEBC病例中X 線征象主要表現為邊界清晰的高密度腫塊和局灶性不對稱，這與程玉書等[24]的統計結果相符，另外在乳腺鉬靶X線中，可疑惡性鈣化表現不常見。有研究顯示，NEBC在多普勒超聲檢查中多呈現不均勻低回聲，形態不規則，血流信號豐富、彈性評分高，少出現微鈣化、縱橫比大于1或后方回聲衰減等典型惡性征象，灰階超聲、彩色超聲及彈性超聲的聯合應用有助于病變的定性診斷，但仍易與浸潤性導管癌混淆[25，26]。NEBC在磁共振成像中顯示為均勻的低信號強度，T1加權像上早期強化明顯[27]。此外，龍再穎等[28]也有將99Tcm-MIBI腫瘤顯像應用于NEBC診斷的報道，但病例數較少，仍需進一步評價其價值。總之，NEBC在影像學輔助檢查中存在一定特異性，但與非特殊型乳腺癌鑒別仍十分困難，需要以包括腫物切除活檢或粗針穿刺在內的獲取組織學標本后，結合形態學及免疫組化中神經內分泌標志物的表達才能明確診斷。

6治療

目前國內外尚無針對NEBC的治療指南及規范，通常參考非特殊型浸潤性乳腺癌。手術仍是治療早期NEBC的主要手段，根據腫瘤大小、個數、位置、是否伴散在惡性鈣化、具體臨床分期、患者意愿、自身乳房條件等多方面因素，可考慮采取包括保乳根治術+術后輔助放療及患側乳房全切伴或不伴即刻或延遲乳房重建等多種手術方式，腋窩處理方式通常根據前哨淋巴結活檢結果而決定。目前尚無針對NEBC人群，比較不同手術治療方式間效果的大樣本，較長隨訪時間的臨床數據。關于NECB患者輔助放療的建議，通常考慮放射治療的適應人群可參考非特殊型浸潤性乳腺癌。近期已有放療可改善NEBC患者的預后指標的報道[29，30]。對于輔助或新輔助化療在NEBC中的應用，其作用效果未有明確數據。有報道指出，NEBC和胃腸道及肺部神經內分泌癌類似，對化療并不敏感[31]。但大多數研究還是肯定了化療在NEBC治療中的作用及價值。目前認為化療的適應癥主要是用于那些綜合腫瘤免疫組化結果及局部淋巴結情況后，評價為中高復發風險的患者。常用的化療方案也通常參考非特殊類型乳腺癌，不同的研究報道分別肯定了蒽環類單藥及CAF聯合方案化療在NEBC患者中的作用[30，32]。此外，那些用于治療肺小細胞癌的化療方案，也已有在NEBC小細胞亞型應用的報道[33]。因為NEBC患者中高比例的激素受體表達，內分泌治療理論上應該占有重要地位，已有報道顯示在NEBC患者中應用內分泌治療已取得明顯的生存獲益[10，34]。因HER2基因擴增情況較少出現于NECB患者中，故目前尚無該人群中靶向治療效果評定的數據結論，但理論上存在HER2基因擴增的患者，還是應該考慮積極應用抗HER2治療。

7預后

目前對于NEBC患者的預后不僅沒有得到確定結論，而且已發表的報道相關數據存在很大差異。例如有報道指出與特殊型乳腺癌患者相比，NEBC患者OS指標要更好[35]，而Miremadi A等[36]和van Krimpen C等[37]報道稱NEBC患者與非特殊類型乳腺癌患者相比，在總體生存和無病生存等預后方面均無明顯差異。此外Wei B等[10]和Zhang Y等[22]的報道中NEBC的患者OS，局部復發情況等卻又有更差預后數據。這可能與單項研究中患者數較少、腫瘤分期比例不同、治療方式差異等綜合因素相關。

8總結與展望

NEBC是非常的罕見的乳腺腫瘤，因發病例數少，循證數據有限，目前并無針對性的實踐規范與指南，治療方法大體參考非特殊類型乳腺癌。手術、放療及內分泌治療在報道中的積極作用已被證實，而化療和靶向治療的效果目前仍存在爭議，需更多的數據來支持和驗證。目前對于這種少發疾病的預后也尚未明確，同樣需要今后進一步研究確定。另一方面，NEBC中不同亞型間經過不同治療后的差異效果，具體亞型間預后的差別都是今后需要更多投入更多研究及關注的方面。

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收稿日期：2019-5-13;修回日期：2019-5-25

編輯/肖婷婷