28家藥品生產企業飛行檢查和跟蹤檢查問題分析及監管對策

陸仕華 韋瑩瑩 李杉 韋廣輝

中圖分類號 R95 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）20-2741-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.20.02

摘 要 目的：為藥品生產企業完善《藥品生產管理規范》（GMP）質量管理體系建設和藥品監管部門提高監管水平提供參考。方法：通過對2018年2月6日-2019年1月25日國家藥品監督管理局網站公布的藥品飛行檢查和藥品跟蹤檢查通報的28家藥品生產企業存在的問題進行分析總結，找出共性問題并對其進行原因分析，進而提出監管對策。結果與結論：藥品生產企業自身存在一些GMP實施不到位的問題，例如部分關鍵崗位人員未能正確履職、相關人員培訓效果不理想，實際生產工藝與批準的法定工藝不一致、物料管理不規范、批生產記錄不完整、不能對藥品生產全周期進行有效監控等問題;而監管部門也存在檢查員現場檢查的尺度差異較大、檢查員的檢查能力和水平有待加強、監管手段創新不足等問題。建議藥品生產企業應完善企業GMP質量管理體系建設、加強企業相關人員的培訓;建議監管部門繼續推進企業的“放管服”改革工作，嚴格檢查員準入條件，加強對檢查員隊伍的業務培訓和思想建設，加強監管制度建設，重視監管手段創新，從而共同維護藥品的安全有效和質量可控。

關鍵詞 藥品監管;藥品生產管理規范;生產企業;對策

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for pharmaceutical manufacturers improving the quality system of GMP and drug regulatory departments improving their supervision level. METHODS： Through analyzing and summarizing the problems existing in the 28 pharmaceutical enterprises which had been published on the website in the National Medical Products Administration from February 6th， 2018 to January 25th， 2019， the common problems were found and their causes were analyzed， then the regulatory countermeasures were put forward. RESULTS & CONCLUSIONS： Pharmaceutical enterprises have some problems of inadequate implementation of GMP， such as the inadequate performance of personnel in key positions and the unsatisfactory training effect of relevant personnel， the inconsistency between actual production technology and approved legal technology， the non-standard management of enterprise materials， the incomplete batch production records and the inability to effectively monitor the production cycle. However， there are also some problems in the supervision department， such as the large difference in the scale of inspectors’ on-site inspection， the need to strengthen the inspectors’ inspection ability and level， and the lack of innovation in the means of supervision. It is suggested that pharmaceutical manufacturers should improve the construction of GMP quality management system and strengthen the training of relevant personnel; the regulatory authorities should continue to promote the reform of “release， control and service”， strictly enforce the access conditions of inspectors， strengthen the training of inspectors and ideological construction of the inspector team，further strengthen the construction of supervision system and enhance the innovation of supervision means， so as to jointly maintain the safety， effectiveness and quality controllability of medicines.

KEYWORDS? ?Drug supervision; GMP; Manufacturer; Countermeasures

近年來，隨著國家藥品審評審批制度改革以及藥品監管改革的不斷深入，藥品飛行檢查、跟蹤檢查已成為新時期藥品安全監管的新常態，及時發現和總結新形勢下藥品安全監管過程中發現的缺陷問題就顯得尤為重要。GMP飛行檢查是對藥品生產企業跟蹤檢查的一種形式，其重點檢查對象是涉嫌違反《藥品生產管理規范（GMP）》或有不良行為記錄的藥品生產企業[1]。本研究通過回顧和分析國家藥品監督管理局飛行檢查和跟蹤檢查過程中發現的藥品生產企業存在的問題，對這些問題進行合并歸納，找出共性問題并對其進行原因分析，并針對上述問題提出監管對策，旨在為進一步切實提升國家藥品安全監管能力、幫助藥品生產企業在實施GMP時避免出現類似的缺陷情況提供參考。

1 資料與方法

數據資料來源于2018年2月6日-2019年1月25日國家藥品監督管理局網站公布的藥品飛行檢查和藥品跟蹤檢查通報，收集被通報的28家藥品生產企業檢查中存在的問題，并結合國家藥品監督管理局數據管理系統中相關企業的信息數據進行分析。

2 結果

2.1 檢查結果總體情況

國家藥品監督管理局網站公布的藥品飛行檢查和藥品跟蹤檢查通報的28家藥品生產企業分布于全國15個?。ㄊ?、自治區）（見表1）;28家藥品生產企業的生產范圍包括粉針劑、凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、顆粒劑、干混懸劑、露劑、丸劑、合劑、散劑、酒劑、酊劑、口服溶液劑、口服液、煎膏劑、膏藥、流浸膏劑、口服乳劑、軟膏劑、乳膏劑、貼膏劑、茶劑、錠劑、搽劑、涂劑、眼用乳膏劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、洗劑、沖洗劑、中藥飲片、中藥前處理提取物、原料藥等類型。

2.2 企業檢查過程中發現的主要問題分析

2.2.1 部分關鍵崗位人員未能正確履職，相關人員培訓效果不理想 通過對28家藥品生產企業存在的問題進行分析發現，部分藥品生產企業關鍵人員培訓效果不理想，部分操作沒有嚴格按操作規程進行生產操作，還有部分企業中藥材接收管理人員缺乏中藥材養護知識。個別企業生產管理負責人未能嚴格履行職責，例如未能確保廠房和設備的維護保養，以保持其良好的運行狀態;未能確保完成各種必要的驗證工作;未能確保生產相關人員經過必要的上崗前培訓;中間產品含量實際檢測數據未達到內控標準，未進行超標結果（OOS）調查即放行充填等。

2.2.2 實際生產工藝與批準的法定工藝不一致 少部分企業存在隨意變更關鍵生產工藝參數、不按批準的法定工藝組織生產的情況，如使用外購提取物代替企業的藥材提取物進行投料，個別企業中藥提取物的浸潤時間與工藝規程規定的時間不一致。這些隨意變更關鍵參數和不按法定工藝組織生產的行為嚴重違反了藥品GMP的相關規定。

2.2.3 物料管理不規范 個別企業冷庫存放的某品種浸膏貨位卡中的入庫數量與批生產記錄顯示數量不一致;個別企業部分物料超過有效期未及時處理;需陰涼儲存的物料品種放在常溫庫;防止物料污染和交叉污染的措施不足，無法確保物料的正確存儲和發運[例如潔凈區原輔料暫存間供制粒用乙醇和一般區制粒用乙醇已被污染，塑料桶（外標識為“提取”）內有黑色異物，或者塑料桶密封不嚴];某些不合格的藥材沒有隔離存放;玉米淀粉、乙醇等已入潔凈區暫存間臺賬的物料，尚堆放在一般區電梯口，未對其進行控制管理。

2.2.4 批生產記錄不完整，不能對藥品生產全周期進行有效監控 部分企業存在批生產記錄內容不全、關鍵操作未在生產記錄中體現的情況，如某企業某品種批生產記錄中缺少領料單、稱量過程記錄、物料平衡檢查和尾料（粗粉、細粉）記錄等;某品種烘干崗位標準操作規程中規定的該品種濕品烘干前的處理步驟未在干燥工序的批生產記錄中寫明，操作工人實際處理過程未記錄。還有部分企業存在批生產記錄不真實的情況，如生產記錄顯示同一人同一時間段在不同車間進行操作;實際操作過程及操作時間與記錄不相符等。

2.2.5 質量控制實驗室管理不規范 部分企業對藥材和中藥飲片未進行全檢，部分藥材未進行含量測定、重金屬及有害元素等檢驗即投入使用;部分中藥飲片未按法定質量標準進行“檢查項目”和“含量測定”檢驗。部分企業存在委托檢驗項目不全的情況，如檢驗報告項目不全，缺少二氧化硫、浸出物等項;個別企業存在引用供應商的檢測結果代替成品檢驗報告的情況。部分企業試劑、對照品無購進和使用記錄，如無對照品溶液配制記錄（僅記錄取樣量）以及領用記錄，同時在檢驗原始記錄中僅記錄中國食品藥品檢定研究院對照品的批號，未體現對照品溶液的相關信息，難以溯源。

2.2.6 計算機化系統和數據管理不規范，數據完整性欠佳 部分企業對計算機化系統的管理不符合藥品GMP附錄中計算機化系統要求，如紫外分光光度計、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計等均為單機版，均未配備審計追蹤功能;高效液相色譜儀色譜工作站是N2000，版本號是4.0，無賬戶登錄和分級權限控制，計算機系統未禁止剪切、刪除、重命名等功能，系統時間亦未鎖定;計算機系統無質量保證（QA）人員登錄賬號。部分企業數據管理不規范，如實驗室未按照企業制定的《實驗室原始數據的管理規定》對薄層色譜照片進行電子數據管理，僅由實驗員手機拍照后打印，原始電子照片未進行統一存儲和備份。個別企業未能提供檢驗原始記錄，關鍵數據記錄存在信息不一致、未保存、無法溯源等情況，如企業不保存物料貨位卡，在物料發放結束后進行了銷毀，僅使用未受控的電子文檔記錄;未保存生產車間設備使用日志等。

2.2.7 產品工藝驗證內容不全 部分企業存在產品工藝驗證內容不全的情況，如某企業生產的某品種混合粉實際生產批量與工藝驗證批量不一致;某個品種工藝規程的變更無相關研究數據或驗證數據支持;工藝驗證每個劑型只驗證一個品種，沒有按每個品種批準的工藝進行驗證;工藝再驗證產品未進行質量評估和穩定性考察;個別企業生產的板藍根片未對板藍根片生產工藝進行定期再驗證，未開展板藍根稠膏儲存時間驗證等。

2.2.8 未取得 “雙證”就進行生產銷售 個別企業存在涉嫌違法銷售未取得《藥品生產許可證》生產的原料藥，如某企業生產的鹽酸小檗堿在未取得藥品GMP證書之前即開始生產銷售，當地藥品監督管理局已對上述行為進行立案調查。

2.2.9 GMP管理與實際應用脫節 部分企業的GMP管理水平沒有跟上新時期藥品安全監管的新形勢、新要求，存在GMP管理要求與實際應用脫節的情況。藥品GMP強調的是建立覆蓋整個藥品生命周期的質量管理體系，要求企業人員全員參與、全過程參與[1]，但在實際中企業存在操作規程和管理制度與操作人員或者QA人員實際工作不一致的情況，如個別企業的GMP辦公室人員、QA人員在進行體系文件的制定時沒有及時跟生產和檢驗一線的人員進行有效的溝通交流，存在“閉門造車”的現象，導致制定出來的體系文件、制度文件和操作規程不完全符合實際操作要求。

2.3 監管部門檢查執行中存在的問題分析

2.3.1 檢查員現場檢查的尺度差異較大 藥品GMP檢查員一旦取得檢查員資格，只要通過每年的年度審核就可以一直具有檢查員的資格。較低的門檻會導致檢查員執法水平和專業素養的較大差異，也為整個檢查員隊伍建設帶來了困難，不能保證監管職能的有效發揮。在培訓方面對檢查員多采用會議培訓，缺乏有針對性的培訓，而這樣的方式往往導致培訓深度不夠，缺乏技術性指導，為檢查質量帶來隱患[2]。其次，對GMP檢查員的培訓缺乏有效的動態管理機制，部分檢查員因為沒有優勝劣汰的壓力，不重視自身能力的提升，最后也會導致檢查標準尺度無法有效統一，檢查過程也會存在一定的差異化[3]。

2.3.2 檢查員的檢查能力和水平有待加強 現有藥品GMP檢查員都是由藥品監督管理局系統內的人員組成，主要分布在?。ㄊ?、自治區）局、市局、縣局及各層級檢驗所[4]。另外，檢查員分布于不同的崗位，在平時的工作中不一定是從事藥品生產監管崗位，或者是原來在生產崗位的已經輪崗到了其他部門和崗位;有的檢查員藥品生產相關經驗不足，其檢查能力和水平參差不齊[5]。從對檢查員現場檢查報告和現場檢查原始記錄技術審核的情況看，也印證了這個問題，例如檢查的原始記錄不能支撐現場檢查報告，甚至有的原始記錄只是把現場的設備、物料和所看到的文件名稱記錄一下，未發現任何問題;現場檢查方案中要求重點檢查的內容未深入檢查，工作浮于表面，未深究問題發生的根源，對缺陷項目未基于系統和風險進行分級，造成缺陷項目分級不準確，檢查的質量還有待進一步提高。

2.3.3 檢查員的責任感和責任心有待加強 藥品監管機構對藥品GMP檢查員的管理和榮譽激勵重視度不夠，沒有向檢查員灌輸一種使命意識，也沒有具體的榮譽激勵和鼓勵機制，使GMP檢查員沒有認識到該項工作的重要性、缺乏使命感。GMP檢查員的考核沒有一系列完整科學的體系，以往對其考核多為培訓后考核及年審[6-7]，這樣集中化的考核形式很難反映出檢查員的實際能力，也不能有效激勵檢查員的學習和進步;考核的內容也過于單一，集中于技術和方法等，較少涉及能力測評和職業操守等方面內容，以致部分檢查員容易出現責任心和進取心不強，甚至有應付心理或是依賴心理的情況。

2.3.4 檢查員的檢查時間不夠充沛 目前大部分的GMP檢查員一般都是在檢查的2～3天前才能決定是否能參加GMP的相關檢查，這也是由大部分檢查員的兼職身份所決定的。GMP檢查員會提前2～3天知道自己將要檢查的企業，然后領取現場檢查方案，了解企業的基本情況和檢查計劃，然后通過2天多的現場檢查和查閱企業資料，最后在第3天檢查結束前必須完成現場檢查情況的總結和現場檢查報告的撰寫。這樣的檢查方式對檢查員來說時間非常緊迫，任務也非常繁重，并要在有限的時間內發現問題，對檢查員的素質要求很高。

2.3.5 監管信息缺乏整合 監管部門在制訂監督檢查、跟蹤檢查、飛行檢查方案時與藥品抽檢評價、藥品稽查、藥品不良反應監測和藥品投訴舉報平臺對接不緊密，沒有及時掌握相關企業相關產品的質量公告、未結案件、不良反應數據以及投訴舉報等情況，沒能在檢查前就及時了解企業的情況，并把相關的信息制定成現場檢查方案提交檢查組，導致檢查效率較低，不能有效地幫助企業發現問題和及時改進提升。

3 對策與措施

3.1 企業角度

3.1.1 完善企業GMP質量管理體系建設 進一步完善企業的GMP質量管理體系建設，特別是文件管理體系的制定要符合企業的實際情況，不能照搬照抄、生搬硬套GMP條款，記錄和表格的設計制訂也要按實際的生產工藝規程和檢驗規程等進行，避免存在GMP文件管理要求與實際應用脫節的情況出現，最大程度地做到既方便記錄又能符合GMP的要求，最終保證生產出符合注冊批準要求的藥品，確保其安全、有效和質量可控。

3.1.2 繼續加強對企業人員的培訓 企業應加強對其人員特別是關鍵崗位人員的培訓和考核。GMP培訓過程中要充分注重培訓的時效性、科學性和培訓的實際效果，使接受培訓的人員能真正掌握本企業的GMP質量管理體系文件和相關管理操作規程，加強人員GMP管理意識，在實際的工作中按照GMP的要求進行生產管理，做到質量管理體系實踐和標準的統一，盡量規范化操作，避免在生產管理過程中出現不符合GMP要求的情況。

3.1.3 繼續推進企業的“放管服”改革工作 2016年，國家藥品監督管理局已把無菌藥品GMP認證工作下“放”到各省局。為確保國家藥品監督管理局下放無菌藥品GMP認證在短時間內“接得住、接得穩”，在監管過程中就要嚴把GMP認證標準不放松，在接好 “放”的同時還要堅持“管”好，繼續對藥品生產企業進行跟蹤檢查和飛行檢查，充分發揮飛行檢查“以問題為導向、圍繞風險開展檢查”的檢查作用，堅持“檢查頻次不降低、檢查力度不放松”的原則，防止“證后回潮”現象[8-9]。在加強監管的同時，藥品監管部門更要“服”務好企業。在本次調查中發現，被收回藥品GMP證書的企業絕大多數是中小型企業，企業規模小、人才缺乏、規范程度較低，這就要求藥品監管部門充分發揮技術力量，采取多舉措對企業進行幫扶，提高轄區內藥品生產企業的生產管理水平。

3.2 藥品監管部門角度

3.2.1 嚴格GMP檢查員準入條件 在遴選GMP檢查員時，要對檢查員的遴選條件進行嚴格限制，并對其專業技能、職業操守等方面作出具體要求。檢查員的專業至少應該是醫藥學和相關專業背景[10]，確保遴選入庫的檢查員是從事藥品生產監管、稽查、藥品檢驗或有過藥品生產工作經歷的人員，通過培訓就能勝任藥品GMP檢查工作;同時，提高入選檢查員的執法水平和專業素養，保證藥品檢查的質量[11]。

3.2.2 加強對檢查員隊伍的業務培訓和思想建設 繼續推行檢查員繼續教育制度。檢查員的繼續教育過程既要注重理論學習，更要注重與實踐相結合。培訓方式宜采取多樣化模式，例如通過試點推行與企業合作共建實訓基地等形式對檢查員進行實訓，在實訓的過程中可對遇到的熱點和難點問題進行分組討論交流，對現場檢查中發現的問題進行探討，統一檢查標準，制訂系統的檢查方法，提升檢查員的檢查能力和檢查水平，以使其更好地適應檢查工作，提高GMP認證檢查質量。此外，根據《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》[12]要求，藥品監管部門應著手推進職業化的藥品醫療器械檢查員隊伍建設，逐步實現檢查員的專職化、專業化。

藥品監督管理部門還應高度重視藥品GMP檢查員隊伍的思想建設工作，要把GMP檢查工作宣貫上升為一種職責、一種榮譽，讓檢查員感覺到在進行GMP認證和檢查時是在履行國家賦予的重要職責，增強其使命感，以此鼓舞檢查員加強自身修養專業知識的學習，逐步提高操作水平，積極努力做好工作，從而增強藥品的監督和檢查的效果。

3.2.3 加強監管制度建設，重視監管手段創新 在監管制度上，應加強制度建設，同時以制度建設為抓手，進一步強化注冊檢查、稽查檢查、抽樣評價和不良反應監測檢查的聯動檢查機制，形成合力;充分運用大數據平臺為監管進行數據分析，確保檢查方案的合理性和針對性。在監管手段上，應重視監管手段的創新，以品種為主線進行按品種的精準檢查，對具體的某個藥品品種進行注冊、投料、生產過程的全生命周期檢查，確保藥品質量;同時，對有潛在風險的品種及其生產企業應及時進行質量風險評估和風險防控檢查。此外，在監管過程中還可創新性地應用藥品生產智慧監管模式，搭建藥品生產智慧監管平臺，對藥品生產企業的基本情況，信息、物料的進廠接收、入庫、流轉、銷售，物料、中間產品和成品檢驗等數據錄入智慧監管平臺進行信息化管理，分析藥品生產質量數據，自動預警、分析研判風險信息，為監管部門的日常監督檢查、跟蹤檢查和飛行檢查提供精準信息[13]。通過這些創新監管手段逐步破解當前監管過程中存在的難題，做好新時期、新形勢下的藥品安全監管工作，增強解決問題和發現問題的能力。

綜上所述，本研究通過對國家藥品監督管理局網站公布的藥品飛行檢查和藥品跟蹤檢查的28家藥品生產企業存在的問題進行分析總結，筆者建議藥品生產企業應完善企業GMP質量管理體系建設、加強企業相關人員的培訓;建議監管部門繼續推進“放管服”改革工作，嚴格檢查員準入條件，加強對檢查員隊伍的業務培訓，加強監管制度建設，重視監管手段創新，從而共同維護藥品的安全有效和質量可控。

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（收稿日期：2019-03-11 修回日期：2019-09-24）

（編輯：孫 冰）