藥物治療管理結合藥物基因檢測在1例服用華法林致急性上消化道出血的老年患者個體化藥學服務中的應用

王蘭 毛乾泰 張小寧 冀召帥 艾超

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2388-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.17

摘 要 目的：探討藥師如何通過藥物治療管理（Medication therapy management，MTM）結合藥物基因檢測為患者提供個體化藥學服務，以促進臨床合理用藥。方法：以1例服用華法林鈉片導致急性上消化道出血的老年共病患者（該患者有2型糖尿病、高血壓史，入院2個月前行冠狀動脈旁路移植術，半個月前患泌尿系統感染）為例，回顧性分析患者住院前后藥物治療過程，結合CYP2C9*3、VKORC1-1639基因分型檢測，評估華法林鈉片個體化給藥劑量，針對急性上消化道出血及患者所有用藥進行MTM，制訂個體化藥物治療方案。結果：華法林CYP2C9*3、VKORC1-1639的基因分型測定提示患者為超慢代謝型，推薦華法林給藥劑量應為0.86～1.86 mg/d，結合急性上消化道出血情況進行MTM分析，患者使用華法林鈉片3.0 mg/d、用藥依從性差、疾病狀態及共病多藥聯合可能是導致急性上消化道出血的主要原因，患者停用華法林及對癥治療后臨床消化道出血好轉，抗凝藥物更換為利伐沙班片10 mg/d。通過對患者所有用藥進行MTM，藥物重整結果顯示，停用鹽酸地爾硫 片、阿莫西林克拉維酸鉀分散片、復合維生素片，將降糖藥物格列美脲片更換格列喹酮片，冠狀動脈旁路移植術后用藥酒石酸美托洛爾片更換為比索洛爾片，質子泵抑制劑艾司奧美拉唑腸溶片更換為泮托拉唑鈉腸溶膠囊。結論：MTM結合藥物基因檢測的藥學服務模式可指導臨床安全合理用藥，實現個體化藥學服務，提高患者依從性，預防藥品不良反應相關問題。

關鍵詞 華法林;藥物治療管理;藥物基因檢測;個體化藥學服務

Application of Medication Therapy Management Combined with Medicine Gene Detection in Individualized Pharmaceutical Care of An Elderly Patient with Warfarin-induced Acute Upper Gastrointestinal Hemorrhage

WANG Lan1，MAO Qiantai1，ZHANG Xiaoning2，JI Zhaoshuai1，AI Chao1（1.Beijing Tsinghua Changgung Hospital， School of Clinical Medicine， Tsinghua University， Beijing 102218，China;2.School of Medicine，Tsinghua University，Beijing 100084，China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To investigate how pharmacists provide through individualized pharmaceutical care for patients medication therapy management（MTM） combined with medicine gene detection， and to promote rational drug use in clinic.METHODS： A case of elderly comorbidity with acute upper gastrointestinal hemorrhage caused by Warfarin sodium tablets was taken as an example. The patient had a history of type 2 diabetes mellitus and hypertension. Coronary artery bypass grafting was performed two months before admission， and urinary tract infection occurred half a month ago. Medication therapy course was analyzed retrospectively before and after hospitalization; based on gene typing detection of CYP2C9*3 and VKORC1-1639， the individualized dose of Warfarin sodium tablets was evaluated. MTM was perfomed for acute upper gastrointestinal hemorrhage and all medication of patient to formulate individualized medication scheme. RESULTS： The genotyping of warfarin CYP2C9*3 and VKORC1-1639 indicated that the patients were of super slow metabolic type. The recommended dosage of warfarin should be 0.86-1.86 mg/d. Based on MTM analysis of acute upper gastrointestinal hemorrhage， the main causes of acute upper gastrointestinal hemorrhage were Warfarin sodium tablets 3.0 mg/d， poor drug compliance， disease status and co-morbidity and multi-drug combination. Clinical gastrointestinal hemorrhage of the patients were improved after drug withdrawal， anticoagulant drugs was changed into Rivaroxaban tablet，10 mg/d. Through MTM for all drug use in the patient， results of medication reorganization showed that Diltiazem hydrochloride tablet， Amoxicillin/clavulanate potassium dispersible tablet， Compound vitamin tablet were stopped; hypoglycemic drug Glimepiride tablet was changed into Gliquidone tablet; Metoprolol tartrate tablet was changed into Bisoprolol tablet after coronary artery bypass graft; proton pump inhibitor Esomeprazole enteric-coated tablet was changed into Pantoprazole sodium enteric-coated capsule. CONCLUSIONS： The pharmaceutical care mode of MTM combined with medicine gene detection can guide rational drug use in clinic， realize individualized pharmaceutical care， improve patient compliance and prevent problems related to adverse drug reactions.

KEYWORDS ? Warfarin; Medication therapy management; Medicine gene detection; Individualized pharmaceutical care

藥物治療管理（Medication therapy management，MTM）是指具有藥學專業技術優勢的藥師應用各類工具對患者提供的系列專業化服務，從而提高用藥依從性、預防患者用藥錯誤，最終實現患者自我用藥管理，以改善臨床結局。我國目前MTM服務的發展正處于起步階段。2015年10月，美國MTM服務模式被引入中國大陸地區;2016年8月，廣東藥學會MTM聯合培訓項目啟動;2017年，北京藥師協會與北京市醫院管理局探索開展中國藥物治療管理（CMTM）培訓，培訓首批中國本土化MTM藥師共計73人[1]。近幾年我國MTM相關文獻研究呈上升趨勢，主要強調MTM的意義及實施展望等，總體處于探索實踐階段。藥物基因組學從基因水平研究基因多態性與藥物效應多樣性之間的關系，從基因水平揭示差異遺傳特征，指導個體化醫療方案制定，提高用藥安全性和有效性，避免嚴重不良反應，減少藥物治療風險和費用。2015年1月，美國宣布啟動精準醫療計劃，最終實現為特定患者選用有效藥物和精準治療方案。2015年7月，我國衛生和計劃生育委員會個體化醫學檢測技術專家委員會制定了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》和《腫瘤個體化治療監測技術指南（試行）》，并計劃于2030年前投入600億元，全面開展精準醫療計劃[2-3]。眾多醫療機構在檢測技術指南指導下逐步開展藥物基因組學個體化用藥工作[4-5]。本文以1例服用華法林鈉片導致急性上消化道出血的老年共病患者為例，探討首期中國MTM藥師在我院開展MTM結合藥物基因檢測進行個體化藥學服務的模式，為醫院藥學部門開展MTM服務提供參考。

1 病例資料

1.1 患者基本情況與入院診斷

患者，女，77歲，身高152 cm，體質量49 kg，于2019年2月13日因無明顯誘因出現惡心嘔吐，嘔吐物為咖啡色液體，共3次，量約300 mL，伴頭暈、心悸，無意識喪失，后出現柏油便，量約300 mL，急診入北京清華長庚醫院行血常規及凝血功能相關檢查，血常規：紅細胞計數2.43×1012 L-1↓（↓表示低于正常范圍），血紅蛋白濃度71g/L↓，中性粒細胞百分比87.60%↑（↑表示高于正常范圍），其余指標正常;凝血功能：凝血酶時間（TT）17.7 s，凝血酶原時間（PT）47.8 s↑，活化部分凝血酶活酶時間（APTT）52.7 s↑，國際標準化比值（INR）4.83↑，D-二聚體0.36 mg/L，纖維蛋白原（Fib）<2.5 g/L;胃內容物、糞便、尿潛血陽性，尿蛋白陽性。診斷為急性上消化道出血，轉住院部進一步治療。

1.2 既往病史和用藥史

患者既往患有高血壓19年，最高血壓180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服用鹽酸地爾硫 片（30 mg，tid），約5年，血壓控制良好。陳舊性腦梗死17年，無腦梗死后遺癥。2型糖尿病6年，服用格列美脲片（2 mg，qd）、阿卡波糖片（100 mg，tid），但服用不規律，血糖控制不佳。陳舊性心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術后2月余，現服用單硝酸異山梨酯緩釋片（30 mg，qd）、酒石酸美托洛爾片（12.5 mg，bid）、硫酸氫氯吡格雷片（50 mg，qd）。肺栓塞及下肢靜脈血栓1月余，現服用華法林鈉片（3 mg，qd）。半月前泌尿系統感染，服用阿莫西林克拉維酸鉀分散片（7 ∶ 1）2片，q12 h。

1.3 住院治療情況

患者住院首日柏油便4次，總量約1 000 mL，行雙下肢血管超聲提示：右下肢深靜脈血栓形成、左側脛后靜脈及肌間靜脈血栓形成。考慮華法林致消化道出血可能性較大，臨床予以立即停用華法林，禁食水，靜脈營養，質子泵抑制劑（艾司奧美拉唑腸溶片）抑酸及0.9%氯化鈉注射液（500 mL，qd）補液對癥治療，同時予凝血酶原復合物400 U+新鮮血漿200 mL+紅細胞4 u糾正凝血功能，考慮維生素K1拮抗會增加患者血栓風險，暫不予維生素K1?；颊咦≡呵凹白≡浩陂g便潛血及凝血指標見表1，停用華法林及對癥治療后消化道出血病情逐漸平穩未再發生活動性出血，停用華法林9 d且連續監測INR<1.5，于2月22日行腔靜脈濾器植入術，2月25日恢復抗凝治療，更換抗凝藥物為利伐沙班華（10 mg，qd），3月1日患者出院，門診隨訪?；颊咦≡呵昂竽笜伺c便潛血檢測結果見表1。

2 MTM的開展

2.1 針對性的MTM

住院首日，MTM藥師依MTM作業流程確定以協助臨床解決患者急性上消化道出血為最高級別，應用藥物基因檢測明確個體差異，通過與患者充分溝通明確藥物治療相關問題（Medication related problem，MRP），進行針對急性上消化道出血的藥物治療回顧（Medication therapy review，MTR）。華法林藥物基因檢測結果顯示，該患者細胞色素P450 2C9（CYP2C9）*3的基因型為*1/*3突變雜合型，維生素環氧化物還原酶復合體1（VKORC1-1639）為純合突變型，酶活性極低，屬于超慢代謝型。根據藥物基因檢測結果，應用IWPC Dose Calculator模型計算軟件估算該患者華法林給藥劑量應為0.86～1.86 mg/d[6]。應用MTM信息收集技巧，獲悉患者因肺栓塞及下肢靜脈血栓服用華法林期間，未充分理解抗凝用藥意義與注意事項，因醫?？ㄟz失而未按期行INR檢驗且自行停藥，血栓加重后拒絕住院而發生消化道出血等嚴重不良事件。藥師通過查閱病歷，藥物基因檢測及與患者充分溝通，評估患者發生急性上消化道出血的抗凝治療藥物存在適應證、安全性、依從性等MRP，權重級別均為高度。急性上消化道出血MTM的MTR見表2。

2.2 全面的MTM

臨床控制患者急性上消化道出血后，MTM藥師于患者住院期間針對其所有用藥進行了全面的MTM，包括患者為其疾病和健康狀況正在服用的所有處方藥、非處方藥、中成藥以及營養補充劑，對于其中涉及個體差異較大的氯吡格雷，進行藥物基因檢測?；颊呗冗粮窭谆驒z測CYP2C19酶活性正常，出血風險不增加，可按常規劑量使用。患者原有診斷6項、在用藥品9項，經整理分析，患者存在疾病醫療問題11項，其中在適應證（7項）、有效性（2項）、安全性（1項）、依從性（1項）等4個維度上存在MRP，通過對上述MRP進行實際、潛在分類，按權重進行MTR。所有用藥MTM的MTR見表3。

2.3 藥物重整

患者老年、用藥依從性差且存在遺傳因素用藥差異，依據MRP進行藥物重整同時考量用藥頻率及老年患者可能依從性。本環節藥師主要以患者出院帶藥進行用藥重整、用藥教育、監測指導、家屬交代、方案執行、預約回診等服務，隨訪表明，用藥重整后患者用藥依從性顯著提高，未發生用藥不良事件。用藥重整前后服藥信息見表4，全天服藥明細見表5。

3 討論

3.1 藥物基因檢測的臨床應用

藥物基因檢測技術在華法林臨床應用的最大的潛在益處在于抗凝治療早期可以通過基因多態性評估藥物劑量，縮短INR達標時間，改善INR在治療范圍內的時間并減少INR>4.0的發生次數，從而降低出血和血栓栓塞事件風險[7]。影響華法林體內代謝過程的主要基因多態性為CYP2C9和VKORC1[8]。CYP2C9的基因多態性與華法林藥動學有關，對華法林血藥濃度影響較大;VKORC1的基因多態性與華法林藥效學有關，對華法林抗凝效果影響較大[9]。攜帶CYP2C9*2和CYP2C9*3突變型與野生型基因的患者相比，華法林清除率分別降低約5倍和25倍，維持劑量降低約20%～78%[10]。攜帶VKORC1-1639 G基因的患者使用華法林后的抗凝作用明顯降低，其中攜帶VKORC1-1639 GA、VKORC1-1639 GG基因的患者分別需高出攜帶VKORC1-1639 AA基因的患者52%、102%劑量的華法林才能達到相同效果[11]，而攜帶VKORC1-1639 A等位基因的患者所需劑量相對較低[12]。該患者CYP2C9*3為雜合突變型，VKORC1- 1639為純合突變型，患者攜帶CYP2C9突變基因型，較野生型可導致華法林在肝中半衰期延長使藥物積蓄，增加血藥濃度與抗凝作用，從而增加INR，延長凝血時間，發生華法林抗凝過度，即INR>3.5，提示該患者急性上消化道出血、凝血功能障礙都可能與華法林藥物基因敏感相關。應用藥物基因檢測指導華法林劑量可有效避免由于個體差異導致的藥物不良事件。

3.2 MTM的臨床應用

MTR是融合信息搜集、藥物治療效果評估、識別并解決患者存在或潛在MRP的系統工作，通過MTR評估患者目前藥物治療的安全性、有效性、經濟性，提高患者對個體藥物治療方案理解，改善患者對自身健康的了解。根據本例患者MTR所涉及疾病和藥物范圍大小不同，藥師首先以急性消化道出血為最高優先級進行針對性MTM，控制病情后進行全面MTM。

在MTR評估過程中，識別與分析MRP是MTM的核心內容。MRP為“患者所經歷的任何與藥物治療相關，或可疑相關的、干擾預期治療目的的非預期不良事件”，可引起或可被解決的MRP分為4個維度、7個方向、32項具體內容，標準的分析評估過程是通過適應證、有效性、安全性、依從性4個維度展開，具體可細分為7個方向：藥物治療不足、藥物治療過度、無效藥物、劑量不足、藥物不良反應、劑量過高、用藥依從性較差[13]。

3.2.1 針對性的MTM 患者此次華法林抗凝過度致消化道出血的可能原因為：①依從性：該患者INR達標后出院未能按醫囑如期返院檢測INR，血栓情況加重后拒絕入院診療并再次未能按醫囑檢測INR，提示患者依從性較差，是本次發生藥物不良事件的主要原因;②個體化差異：華法林存在藥物基因組學差異，該患者華法林代謝相關基因型提示為超慢代謝型，發病前給藥劑量超過建議維持劑量，可能此次消化道出血與藥物基因敏感性相關;③藥物相互作用：由于本次住院前，患者合并使用了抗菌藥物，降低了維生素K的合成，使華法林鈉作用增強;④其他：該患者77歲，使用華法林時需特別注意代謝綜合征對于治療藥物的選擇及劑量影響，華法林鈉肝代謝率及凝血因子合成均下降，易導致華法林鈉效果的增強。

依據MTM的MRP分析原則，結合分析導致藥物不良事件可能原因，該患者抗凝藥物MRP存在適應證、安全性、依從性等問題，制定的MTM策略為：提高用藥安全性與依從性。華法林不能依據劑量預測抗凝強度，容易受飲食和其他藥物影響，需依據患者依從性及臨床狀況定期監測INR，出血風險高。利伐沙班為臨床應用較多的凝血因子X抑制劑，具有高度選擇性，用于治療深靜脈血栓形成和肺栓塞，主要經腎臟代謝，大部分患者可以口服固定劑量而不需常規監測抗凝強度，口服吸收快，血藥濃度較快達峰發揮抗凝作用，半衰期短，停藥12～24 h后，體內凝血系統即可恢復正常，不受食物影響[14]。采用Padua評分量表對患者進行靜脈血栓（VTE）的風險評估為12分，即高危，同時患者出血風險為高危，考慮患者近期活動性出血，停用抗凝藥物，2月25日更換抗凝藥物為服用利伐沙班（10 mg，qd），并密切關注可能出血風險事件。

3.2.2 全面的MTM 患者為共病狀態，存在多重用藥，用藥實際與潛在風險增加。原在院期間及出院前帶藥共6個適應證、9個藥品。陳舊性心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術用藥為單硝酸異山梨酯、酒石酸美托洛爾、硫酸氫氯吡格雷，患者為心腦血管疾病二級預防高危人群，氯吡格雷基因檢測CYP2C19酶活性正常，出血風險不增加，調整為常規劑量75 mg氯吡格雷[15]。美托洛爾基因多態性影響藥動學，易發生藥物累積作用，可致血藥濃度增加，心動過緩。患者未行藥物基因檢測，根據其臨床心動過緩表現，更換藥物為比索洛爾片（2.5 mg，qd），后者不經CYP2D6代謝且用藥次數降低;患者糖尿病藥物治療目標為人糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%，空腹血糖4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<10 mmol/L。住院期間短期胰島素強化治療，盡快控制血糖，保留胰島B細胞功能，出院帶藥調整為格列喹酮片和阿卡波糖片。格列喹酮可降低尿蛋白排泄、減緩糖尿病腎病發生發展、抗血小板聚集、抗動脈粥樣硬化、改善血脂指標等，且對體質量無影響[16];65～79歲老年人藥物治療血壓控制目標為150/90 mmHg，如可耐受，進一步降至140/90 mmHg，患者77歲，目前血壓155/95 mmHg，為一級高血壓，血壓升高、心動過緩，患者心血管風險水平高危，用藥依從性差。鹽酸地爾硫 在體內經CYP氧化酶生物轉化，氯吡格雷等可導致競爭性抑制，同時增加β受體阻滯劑生物利用度，可能是心率降低的原因。停用鹽酸地爾硫 片后，患者血壓穩定及心率正常，繼續觀察，如控制不佳，增加降血壓藥物，首選血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）/血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），可考慮服用賴諾普利，服藥頻率為qd。若血壓仍不達標，可更換更強效的ARB或ACEI，或加用鈣拮抗藥（CCB）[17]。應用質子泵抑制劑藥物預防消化道出血，艾司奧美拉唑為強效CYP2C19抑制劑，影響氯吡格雷藥物效果，藥物重整后更換為不經CYP2C19代謝的泮托拉唑腸溶膠囊。結合臨床及患者需求，按權重優先級分別解決各疾病/醫療問題同時，將全天服藥情況由患者感受混雜、難以記憶調整為合理選擇藥品品種與用法用量，提升患者用藥依從性，同時加強患者的教育和心理疏導，增強其對自身治療過程的參與度，必要時引入家屬參與提高患者用藥依從性?；颊邿o明顯維生素缺乏相關疾病，且每天蔬菜水果攝入充足，建議停止補充膳食補充劑。所有冠狀動脈旁路移植術后，患者均應每年接受流感疫苗接種[18]。

3.3 藥物基因檢測結合MTM的個體化治療方案

多重用藥是老年慢病患者的嚴峻問題，文獻報道全球老年人普遍存在多病共存聯合用藥比例高的情況，我國老年人平均患有6種疾病，治療聯合用藥平均9.1種，多者達36種，50%的老年人同時服用3種藥物，服用4～6種藥物占比25%[19]。老年人生理功能減退，導致藥動學和藥效學改變，藥物毒副作用風險增加，同時多種藥物的聯合使用影響藥物的藥動學和藥效學，均有可能發生藥動學相互作用，最終影響血藥濃度，改變藥物的藥理作用和毒性強度。調查統計顯示，合用5種藥物時藥物相互作用發生率為4.2%，6～7種藥物為7.4%，11～15種藥物為24.2%，多藥聯合治療增加不良藥物相互作用風險增加[19]。本文患者未行MTM與藥物基因檢測前，因共病聯合用藥共使用9種藥品，根據用法用量不同，每日需服用藥品15次，屬于典型老年復雜共病聯合用藥，對此，醫師、藥師、患者等均應提高安全用藥認識，藥師在充分知曉患者病情前提下，運用MTM管理工具及藥物基因檢測技術手段，識別實際或潛在用藥風險及錯誤，減少老年患者藥源性損害。

藥物基因檢測與MTM作為提升患者醫療臨床結局的應用工具，可于患者申請藥物基因檢測同時開展MTM服務反饋臨床。提供MTM服務時準確識別MRP是保證患者用藥方案合理、有效、安全的核心要素，藥師需要明確患者的治療需求，通過全面審查患者用藥史、對用藥過程中前瞻性藥物的評價（前置處方審核）、與臨床醫師和患者良好有效溝通，并結合自身藥物治療知識的儲備、批判性思維能力、解決問題能力等，幫助患者達成目標。目前較高的時間成本與層次不齊的MTM服務水平需通過流程優化、信息化、規范化培訓實現高效高質服務，這是我院開展MTM服務的下一步工作方向與重點。

3.4 結語

華法林作為血栓栓塞性疾病長期抗凝治療最常用的藥物，目前全球有數百萬患者在使用華法林，但因其治療窗窄、劑量個體差異大、與其他藥物及食物相互作用、需要實驗室監測等原因，臨床使用受限[20]，同時，對于既往住院再出院患者，不在院期間為臨床監測空窗期，缺少醫護持續性醫療照顧，依從性及不良事件是影響老年患者醫療結局的主要因素[21-22]。基因多態性可解釋30%～60%的華法林個體差異，對于肝腎功能減退、共病狀態的老年人進行CYP2C9和VKORC1的基因分型測定將有助于華法利劑量調整。MTM作為一種服務策略，通過識別MRP，提供并選擇適當的藥物治療方案，可有效地管理患者臨床監測空窗期的藥物治療。本文通過MTM結合藥物基因檢測解釋患者急性上消化道出血可能原因，提供華法林個體化劑量，應用MTM方法學重整藥物治療方案，最終實現優化個體患者治療結局、促進藥師與其他醫務工作者合作及加強醫療服務連續性，初步建立起抗凝MTM服務工作模式的目的，可進行臨床應用推廣。

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（收稿日期：2019-06-14 修回日期：2019-08-15）

（編輯：鄒麗娟）