抗結核分枝桿菌化合物結構特征及體外活性的研究進展

安婷婷 周蕾 蔣昌河 甘夢蘭 王仁鳳 楊再昌

中圖分類號 R978.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2424-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.24

摘 要 目的：綜述抗結核分枝桿菌化合物的結構特征及體外活性，為抗結核分枝桿菌的新藥設計提供參考。方法：以“抗結核”“結核分枝桿菌”“化合物”“Antituberculosis”“Mycobacterium tuberculosis ”“Compounds”等為關鍵詞，組合查詢 2008年1月-2019年1月在中國知網、萬方數據、Science Direct、ACS、Wiley、Springer Link等數據庫中的相關文獻，對文獻中具有抗結核分枝桿菌活性的化合物結構特征及體外活性[以最低抑菌濃度（MIC）評價]進行歸納總結。結果與結論：共檢索到相關文獻188篇，其中有效文獻47篇。目前，抗結核分枝桿菌的化合物有喹啉類化合物、吲哚類化合物、三唑類化合物、苯并噻吩類化合物（MIC為0.91 ? ? ? ?μg/mL）、嘧啶類化合物和金屬配合物。喹啉類化合物中具有抗結核分枝桿菌活性的有喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物（MIC均為2.5 ? ?μg/mL）、唑并喹啉衍生物（MIC均為1.0 μg/mL）、唑酯類喹啉衍生物（MIC均<5.0 μg/mL）、碳酰腙類喹啉衍生物（MIC均為1.0 μg/mL）;吲哚類化合物中具有抗結核分枝桿菌活性的有酰胺吲哚類化合物（MIC均≤0.25 μg/mL）、氮雜吲哚類化合物（MIC均≤1.03 μg/mL）;三唑類化合物中具有抗結核分枝桿菌活性的有苯并咪唑類三唑衍生物（MIC均≤0.58 μg/mL）、羰基三唑類衍生物（MIC均為2.5 μg/mL）;嘧啶類化合物中具有抗結核分枝桿菌活性的有氟苯嘧啶類衍生物（MIC為3.58 μg/mL）、吡咯三唑嘧啶衍生物（MIC均為0.78 μg/mL）;金屬配合物中具有抗結核分枝桿菌活性的有芳香類金屬配合物（MIC均≤1.25 μg/mL）、氟喹諾酮類金屬配合物（MIC為0.31 μg/mL）等。上述化合物可通過抑制ATP合成酶、乙酰羧酸合成酶、十聚異戊烯磷酰基-β-D-核糖氧化酶或烯酯酰基載體蛋白還原酶等活性發揮抗結核分枝桿菌活性。這些化合物的發現可為研發新型抗結核分枝藥物奠定基礎，但由于并未進行體內活性評價，因此，在后續研究中還需通過動物實驗進一步評價其體內活性。

關鍵詞 抗結核;結核分枝桿菌;化合物;作用機制;研究進展

結核病是一種由結核分枝桿菌引起的在全球范圍內流行的慢性致死性傳染病。2018 年世界衛生組織（WHO）《全球結核病報告》指出，2017 年全球共有約 ? ?1 000萬例結核病患者，并有160 萬例患者死于結核疾病，其中超過90%的死亡病例來自低收入和中等收入國家[1]。

雖然目前的治療方案基本能治愈敏感菌株引起的結核病，但仍然存在較大缺陷，如治療周期過長（6～9 個月）以及嚴重的藥物毒副作用[2]。較長的治療周期嚴重影響了患者的依從性，從而使結核分枝桿菌產生耐藥性，甚至是多藥耐藥。一旦出現耐藥，一線藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素將不再有效，只能依靠二線藥物來治療，如氟喹諾酮、卡拉霉素、卷曲 霉素等，但是二線藥物不僅療效差，且存在嚴重的毒副作用[3-4]。近年來，隨著廣泛耐藥結核分枝桿菌的出現，以及結核病與艾滋病的雙重感染[5-6]，研發療效顯著且副作用小的抗結核分枝桿菌顯得尤為迫切。隨著相關研究的深入，一些具有抗結核分枝桿菌作用的新化合物被相繼發現。為了明確抗結核分枝桿菌化合物的結構特征及體外活性[以最小抑菌濃度（MIC）評價]，筆者以“抗結核”“結核分枝桿菌”“化合物”“Antituberculous”“Mycobacterium tuberculosis”“Compounds”等為關鍵詞，組合查詢2008 年1月-2019 年1月在中國知網、萬方數據、Science Direct、ACS、Wiley和Springer Link數據庫中的相關文獻。結果，共檢索出相關文獻188篇，其中有效文獻47篇，抗結核分枝桿菌的化合物有喹啉類化合物、吲哚類化合物、三唑類化合物、苯并噻吩類化合物、嘧啶類化合物和金屬配合物，現對上述各類化合物的結構特征及體外活性進行歸納總結，以期為抗結核分枝桿菌的新藥設計提供參考，同時為了解抗結核藥物近十年來的發展動向提供便利。

1 喹啉類化合物

喹啉是氮雜環化合物中一類重要物質，其結構特征為在兩個相鄰碳原子上具有與吡啶稠合的苯環的雙環結構[7]，開發以喹啉結構為母核活性的化合物在抗結核治療方面具有重大意義。貝達喹啉于2012年由美國FDA批準上市，是第一個用于治療多藥耐藥結核病的新藥[8]。其母體是二芳基喹啉，作用機制是抑制結核分枝桿菌的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成酶的合成，這一作用可導致線粒體功能紊亂進而使 ATP缺失，從而控制結核分枝桿菌生長[9]。貝達喹啉對各種致病性分枝桿菌具有較強的抑制作用，對結核分枝桿菌 H37Rv的最低抑菌濃度（MIC）為0.06 μg/mL，對多藥耐藥結核分枝桿菌的 MIC為 0.13 μg/mL[10]。貝達喹啉的出現對治療結核病具有重要，說明喹啉類化合物對結核分枝桿菌具有良好的抑制作用。基于此，各研究者基于喹啉結構進行修飾，合成具有抗結核分枝桿菌活性的喹啉類化合物。下面，筆者對喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物、唑并喹啉衍生物、唑酯類喹啉衍生物、碳酰腙類喹啉衍生物這幾類喹啉類化合物進行介紹。

1.1 喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物

乙酰羧酸合成酶（AHAS）是催化支鏈氨基酸途徑的關鍵酶[11]，是抗結核分枝桿菌的生物安全靶點。Lu W等[12]以同源建模、分子對接方法篩選得到先導化合物AHAS抑制劑，設計合成出24 個喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物，并評價了其對結核分枝桿菌H37Rv、臨床上藥敏性結核分枝桿菌、耐單藥及多藥耐藥結核分枝桿菌的活性。結果顯示，當兩個苯環上各連有一個氟原子時，抗結核分枝桿菌活性最好，其中化合物1 不但對結核分枝桿菌H37Rv具有抑制作用（MIC為2.5 μg/mL），而且抗臨床上藥敏性、耐單藥及多藥耐藥結核分枝桿菌的作用也較強（MIC均為2.5 μg/mL）。喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物化合物1的結構見圖1。

1.2 唑并喹啉衍生物

唑是雜環中一類非常重要的化合物，廣泛用于有機合成，且具有多種生物活性，如抗結核[13]、抗菌[14]、抗炎[15]、抗癌[16]、抗抑郁[17]等。研究表明，將環與喹啉環融合后，也具有良好的抗結核分枝桿菌活性。Eswaran S等[18]將1，3-唑稠合到喹啉環3，4位的碳上，合成了唑并喹啉衍生物，并對其進行抗結核分枝桿菌試驗（以利福平、異煙肼為陽性對照）。結果表明，合成的大部分化合物具有抗結核分枝桿菌活性，其中化合物2～7對結核分枝桿菌H37Rv具有良好的抗結核作用，MIC均為1.0 μg/mL，比一線藥物異煙肼（MIC為1.5 μg/mL）抗結核作用更好。6個唑并喹啉衍生物的結構見圖2。

1.3 唑酯類喹啉衍生物

化合物8是Mao J等[19]通過雜交方法得到的具有異唑結構的甲氟喹啉配體，其對結核分枝桿菌H37Rv抑制作用良好，但缺乏細胞毒性驗證。Mao J等[20]又進一步研究了化合物8的抗結核分枝桿菌活性，并評價了其藥物效果的安全范圍，發現其選擇指數>142.2，比甲氧氟喹啉的安全范圍廣，并且發現其抗結核分枝桿菌活性與pH相關，在pH 6 條件下，其抗結核分枝桿菌活性比在其他pH條件下高。選取空間位阻小的酯類取代基例如丙基、丁基羧酸酯有助于該配體在假定的結合位點的定向，基于此，該研究又得到化合物 9～12，其對結核分枝桿菌H37Rv的MIC均<5.0 μg/mL。5個唑酯類喹啉衍生物的結構見圖3。

1.4 碳酰腙類喹啉衍生物

Eswaran S等[21]研究發現，多數具有酰胺基團的化合物具有較強的生物活性，碳酰腙結構在新藥設計上可作為抗結核藥效基團而存在。基于此，該課題組合成了一系列新型具有抑制ATP合成酶活性的碳酰腙類喹啉衍生物。這類衍生物在結構上引入二甲氨基作為親水性末端，碳酰腙則提供氫鍵結構域，苯基部分給出攜帶手性中心的活性堿基作為喹啉的疏水部分作用于ATP合成酶。通過分子模型研究顯示，這類化合物的藥效基團結構與貝達喹啉相似，其中化合物13、14 均表現出較好的抗結核分枝桿菌活性，MIC均為1.0 μg/mL。碳酰腙類喹啉衍生物化合物13、14 的結構見圖4。

2 吲哚類化合物

吲哚類化合物是一類重要的雜環衍生物生物堿，具有良好的抗結核分枝桿菌活性，下面筆者從酰胺吲哚類化合物、氮雜吲哚類化合物這兩類吲哚類化合物進行介紹。

2.1 酰胺吲哚類化合物

吲哚-2-酰胺類化合物具有抗耐藥結核分枝桿菌和廣泛耐藥結核分枝桿菌的性質。化合物15是從6 800個化合物庫基于表型篩選得到的一個抗結核分枝桿菌先導化合物，Lun S等[22]根據化合物15的結構特點通過結構修飾得到一系列酰胺吲哚類衍生物，測定了化合物15及其衍生物化合物16、17對不同結核分枝桿菌（結核分枝桿菌H37Rv、多藥耐藥結核分枝桿菌、廣泛耐藥結核分枝桿菌）的MIC并分析了其作用靶點。結果顯示，化合物15～17對結核分枝桿菌H37Rv的MIC分別為0.25、0.03、0.003 9 μg/mL，對多藥耐藥結核分枝桿菌和廣泛耐藥結核分枝桿菌的MIC均<1.0 μg/mL。該類化合物作用靶點是結核分枝桿菌細胞膜轉運蛋白MmpL3，轉運MmpL3 對結核分枝桿菌的生長起著至關重要的作用，參與分枝菌酸、鐵離子及海藻糖單霉菌物的運輸。Ravinder RK等[23]也以化合物18 為先導化合物，通過結構優化得到化合物18、19，二者對結核分枝桿菌H37Rv的MIC分別為0.05、0.08 μg/mL。酰胺吲哚類化合物15～19的結構見圖5。

2.2 氮雜吲哚類化合物

十聚異戊烯磷酰基-β-D-核糖氧化酶（DprE1）是十聚異戊烯磷酰基核糖差向異構酶的黃素蛋白亞基，參與結核分枝桿菌細胞壁合成，并催化聚異戊烯磷酰基-β-D-核糖（DPR）轉化為十聚異戊烯磷酰基β-D-阿拉伯呋喃糖（DPA）[24]。Shirude PS等[25]設計合成出1，4-氮雜吲哚類似物，其中化合物20～22具有較好的抗結核分枝桿菌活性，其MIC分別為1.03、0.14、0.13 μg/mL，且此類化合物能夠特異性抑制結核分枝桿菌DprE1的生成，并證實該類化合物通過非共價作用發揮生物活性。Velezheva V等[26]將親水性缺電子吡啶與疏水性富電子的吲哚通過聯氨藥效團連接在一起，經過結構修飾合成了一系列1-乙酰吲哚和3-羧基吲哚類衍生物，其中化合物23～25對結核分枝桿菌H37Rv的MIC分別為0.05、0.05、0.10 μg/mL，并且對藥敏性結核分枝桿菌也有一定抑制作用。其體外細胞試驗也表明，該類化合物對人體巨噬細胞無明顯毒性。氮雜吲哚類化合物20～25的結構見圖6。

3 三唑類化合物

三唑是指由2個碳原子和3個氮原子組成的一個五元雜環有機化合物，三唑環中的3個氮原子及其獨特結構的五元芳香氮雜環使三唑環容易發生多種非共價鍵作用，進而表現出多種生物活性[27-29]，其在抗結核分枝桿菌方面，也表現出高活性、低細胞毒性的特點，下面筆者從苯并咪唑類三唑衍生物、羰基三唑類衍生物這兩類三唑類化合物進行介紹。

3.1 苯并咪唑類三唑衍生物

三唑類、苯并咪唑等雜環類化合物是一種新興的抗菌化合物，三唑類、苯并咪唑等雜環類化合物是一種新興的抗菌化合物，其中[1，2，4]-三唑偶聯氟苯并咪唑類因具有抗菌、抗炎、鎮靜、抗焦慮作用[27-28]而受到廣泛關注。據報道，苯并咪唑具有抗菌、抗病毒、抗潰瘍及抗高血壓作用[29]，其中2-取代苯并咪唑類化合物具有很強的抗菌活性[30]，因此合成2-取代苯并咪唑類化合物具有研究意義。Jadhav GR等[31]合成一系列新型具有氟苯并咪唑結構的[1，2，4]-三唑的類似物，其中化合物26、27對結核分枝桿菌H37Rv具有較強的抑制活性，MIC分別為0.58、0.36 μg/mL。Gill C等[32]將[1，2，3]-三唑與氟苯并咪唑結合，衍生出一系列化合物，其中化合物28～30均比一線藥物利福平的抗結核分枝桿菌活性好，MIC分別為0.34、0.58、0.32 μg/mL，且細胞毒性低。5個苯并咪唑類三唑衍生物的結構見圖7。

3.2 羰基三唑類衍生物

在抗結核病藥物研發中，結核分枝桿菌烯酯酰基載體蛋白還原酶（InhA）是為數不多的幾個經過臨床驗證的最有效的作用靶標之一，一線藥物異煙肼的有效作用靶標也正是InhA。Christophe M等[33]合成了α-羰基三唑類和α，β-二羰基三唑類兩個系列化合物作為InhA抑制劑，經試驗表明，α，β-二羰基三唑類化合物比α-羰基三唑類化合物的抗結核分枝桿菌活性強;另對新合成的38個化合物進行了人結腸癌細胞系 HCT116 和人成纖維細胞株GM637的細胞毒性試驗，其中化合物31、32均無細胞毒性，且具有較強的抗多藥耐藥結核分枝桿菌活性，MIC均為2.5 μg/mL。2個羰基三唑類衍生物的結構見圖8。

4 苯并噻吩類化合物

苯并噻吩及其衍生物是在藥學領域內廣泛研究的一類硫雜環化合物，具有多種生物活性，具有抗微生物、抗癌、抗炎、抗糖尿病等作用[34]。Mahajan PS等[35]合成了一系列含羰基的苯并噻吩類化合物，其中苯并噻吩結構的1，3-二酮和黃酮因對人癌細胞系HeLa、Panc-1和THP-1具有低細胞毒性和高選擇指數而作為主要候選藥物來進行開發研究。對所合成的化合物進行體外試驗，化合物33不但表現出對結核分枝桿菌H37Rv有較強的抑制作用，MIC為0.91 μg/mL，而且對多藥耐藥結核分枝桿菌的抑制作用也極強，MIC為2.73 μg/mL。為了闡明該化合物誘導結核分枝桿菌活性的可能機制，研究者還進行了分子對接試驗，在分子水平上觀察了化合物與靶點的結合模式。通過與DprE1 酶分子對接結果顯示，該化合物與DprE1 酶的活性位點重合，且兩者親和能力中等，從而推測該類化合物可競爭性抑制DprE1 酶的合成。苯并噻吩類化合物33的結構見圖9。

5 嘧啶類化合物

嘧啶類化合物是生命活動不可或缺的一類化學物質，其廣泛存在于人體及各種生物體內，在RNA、DNA中含有嘧啶結構，即胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶，這可能是它們廣泛用于抗結核分枝桿菌藥物研發的原因[36-38]。將不同類型的環狀基團引入嘧啶母體中，是發現新型抗結核分枝桿菌先導化合物的有效途徑。

5.1 氟苯嘧啶類衍生物

Bacelar AH 等[37]以6-巰基嘌呤為反應物通過有機合成得到一系列含有嘧啶結構的化合物，并進行了抗結核分枝桿菌HR37v的活性評價。結果表明，氟苯嘧啶類衍生物對結核分枝桿菌H37Rv的抗菌活性取決于吡咯并[5，4-d]嘧啶核的N-3和C-8中的取代基，當 ? ? —FC6H4或—MeOC6H4連在C-8上，同時N-3 連有芳環時其抗結核分枝桿菌活性會明顯提高，其中化合物34的抗結核分枝桿菌活性最強，MIC為3.58 μg/mL。氟苯嘧啶類衍生物（化合物34）的結構見圖10。

5.2 吡咯三唑嘧啶衍生物

Raju KS等[38]用吡咯并[2，3-d]嘧啶與芳基、異芳基及烷基疊氮化合物在硫酸銅溶液下反應，生成一系列含吡咯三唑嘧啶衍生物，并對這些化合物進行抗結核分枝桿菌活性評價。結果表明，化合物35、36具有較好的抗結核分枝桿菌活性，MIC均為0.78 μg/mL。分子對接結果表明，該化合物與DprE1酶活性位點結合作用強。后續的結構-活性關系也表明，三唑環取代高電負性原子的芳基化合物后，抗菌活性增強。2個吡咯三唑嘧啶衍生物的結構見圖11。

6 金屬配合物

部分具有藥理活性的金屬離子因具有一定毒性、刺激性而不能直接在臨床上應用。因此，將其修飾為金屬配合物可降低其毒性和刺激性[39-40]。其中芳香類金屬配合物和氟喹諾酮類金屬配合物在抗結核分枝桿菌活性具有突出效果，并且細胞毒性也較弱。下面筆者就這兩種化合物進行介紹。

6.1 芳香類金屬配合物

有機錫化合物具有廣泛的抗菌、抗病毒活性[39]。Hussain H等[40]合成的化合物37～41具有抗結核分枝桿菌活性。采用MTT 微量培養法檢測化合物37 和41對人乳腺癌MCF-7 細胞活力和增殖的抑制作用。結果表明，化合物 37在所考察的濃度下均表現出抑制細胞活力的作用，化合物41以濃度依賴性的方式抑制細胞活力，在0.001 mg/mL時細胞毒性最小。在體外活性試驗中顯示，與有機錫直接連有3個苯基的配合物（化合物37～40）的抗結核分枝桿菌活性（MIC均為 0.078 μg/mL）就比只連有2 個苯基的配合物（化合物41）的抗結核分枝桿菌活性（MIC為1.25 μg/mL）更強。通過體外活性及細胞毒性試驗證明，該類化合物的抗結核分枝桿菌活性與其毒性呈正相關。5個芳香類金屬配合物的結構見圖12。

6.2 氟喹諾酮類金屬配合物

氟喹諾酮類化合物是目前合成的重要抗菌藥物，部分已被用于臨床治療[41]。Vieira LM 等[42]以氟喹諾酮類化合物（環丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星和加替沙星）為配體，合成了具有生物活性的新型鈀（Ⅱ） 和鉑（Ⅱ）配合物。通常，氟喹諾酮類化合物作為雙齒配體可通過羧酸中羰基與金屬離子結合形成穩定的六元螯合環，而此反應中氟喹諾酮類化合物則是通過哌嗪氮原子與金屬離子的配位作用達到穩定，所合成的10 個氟喹諾酮類金屬配合物中化合物42的抗結核分枝桿菌活性最強，MIC為0.31 μg/mL。氟喹諾酮類金屬配合物（化合物42）的結構見圖13。

7 其他類化合物

二氫葉酸還原酶（DHFR）是葉酸合成途徑中的關鍵酶，在細胞生長和增殖中起著重要作用[43-44]，廣泛存在于結核分枝桿菌等微生物中。Tawari NR等[45]通過虛擬篩選和藥物設計合成了一系列具有抗結核分枝桿菌DHFR 活性的2，4-二氨基三哌嗪類似物，其中化合物43、44抗結核分枝桿菌作用良好，并對非洲綠猴腎細胞的毒性很低。

2-氨基噻唑的基本骨架在結構上與乳霉素相似，乳霉素能夠抑制β-酮脂酰-ACP合成酶（KasA），從而抑制結核分枝桿菌細胞壁的生物合成，進而抑制其生長[46]。Makam P等[47]合成了一系列具有2-氨基噻唑骨架的化合物，其中化合物 45的抗結核分枝桿菌的效果最強，MIC為3.8 μg/mL，對KasA具有較強的抑制作用，對人類肺癌Ⅱ型上皮細胞A549 毒性較低。其他類化合物的結構見圖14。

8 結語

抗結核分枝桿菌新化合物來源廣泛，其中喹啉類、吲哚類、三唑類、苯并噻吩類、嘧啶類及金屬配合物等是當前研究的熱點。由于這些化合物結構的可塑性及其衍生物的多樣性，吸引了眾多科研工作者的關注，使其從作用機制、構效關系和細胞安全性等多方面對新化合物進行了深入研究，為研發出療效顯著、毒性小、治療周期短的新藥提供理論依據。喹啉類代表性藥物貝達喹啉是40多年來首個批準上市治療結核的新藥，該藥通過抑制結核分枝桿菌 ATP 合成酶，從而殺死結核分枝桿菌[8]。此外，喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物是有效的酰胺乙酰羧酸合成酶抑制劑，抗藥敏性和耐藥結核分枝桿菌效果良好;氮雜吲哚類、苯并噻吩類及嘧啶類化合物通過減弱結核分枝桿菌細胞壁十聚異戊烯磷酰基-β-D-核糖氧化酶的活性，發揮抑菌效果;羰基三唑類衍生物作用于結核分枝桿菌烯酯酰基載體蛋白還原酶，顯著抑制耐藥結核分枝桿菌的生長;氟喹諾酮類金屬配合物具有低濃度體外抗結核分枝桿菌活性，很可能對藥敏性菌株或耐藥菌株有效。目前抗結核分枝桿菌化合物的研究僅停留在體外活性研究階段，未來還需要更多的科研工作者參與其體內活性的研究，為抗結核的新藥研發奠定基礎。

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（收稿日期：2019-03-22 修回日期：2019-06-21）

（編輯：唐曉蓮）