黃芩-黃連配伍治療2型糖尿病的研究概述

丁美林 董宏利 江國榮 顏帥 宗陽

中圖分類號 R285;R587.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2440-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.27

摘 要 目的：了解黃芩-黃連配伍治療2型糖尿病（T2DM）的研究概況，為深入研究其作用靶點及作用機制提供參考。方法：以“黃芩-黃連”“2型糖尿病”“Scutellariae radix and coptidis rhizoma”“Type 2 diabetes mellitus（T2DM）”等為關鍵詞，組合查詢2008年1月-2019年1月在中國知網、萬方數據、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Web of Science等數據庫中的相關文獻，對黃芩-黃連配伍治療T2DM的理論依據、作用機制及其中藥復方的臨床應用進行歸納總結。結果與結論：共檢索到相關文獻410篇，其中有效文獻55篇。黃芩可清肺熱，黃連可清胃熱，兩藥配伍可治脾虛胃熱型T2DM，且作用優于二者單用。黃芩-黃連配伍治療T2DM的作用機制可能與改善胰島素抵抗、保護胰島B細胞、調節糖代謝、調節脂代謝、改善腸道菌群等有關。含黃芩-黃連配伍的中藥復方（如葛根芩連湯、半夏瀉心湯、黃連解毒湯）在臨床治療T2DM中應用廣泛，具有顯著的治療效果。然而，現階段對于黃芩-黃連配伍治療T2DM的研究大多停留在某些特異性指標的改善上，尚未對其物質基礎及其作用機制進行深入的挖掘;臨床研究僅限于療效的宏觀評價，且存在樣本量小、研究不深入、缺乏治療標準等缺點。因此，今后的研究應重點以黃芩-黃連配伍治療T2DM的藥效物質基礎為切入點，深入其作用靶點及其作用機制，以期為黃芩-黃連配伍治療T2DM提供理論依據。

關鍵詞 黃芩-黃連配伍;2型糖尿病;作用機制;中藥復方;臨床應用

糖尿病，中醫學稱之為“消渴”，《黃帝內經》是最早記載“消渴”這一病名[1]。消渴病可分為脾癉期（即糖尿病前期）、消渴期（即糖尿病發病期）、消癉期（即糖尿病并發癥期）[2]。世界衛生組織（WHO）專家咨詢委員會根據糖尿病的病因和發病機制分為1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病（GDM）、特異型糖尿病（SDM）[3]。據國際糖尿病聯合會（IDF）統計[4]，到2040年，全球將會有6.42億人患有糖尿病，而中國糖尿病患者將達到1.51億，其中T2DM的發病率較高。糖尿病是一種因胰島素分泌不足和/或胰島素作用障礙所致的以高血糖為主要特征的代謝紊亂綜合征，長期慢性高血糖可導致多種組織損傷、器官功能障礙，使患者生活質量降低、壽命縮短、病死率增高[5]。目前T2DM的發病機制尚未明確，但可能與胰島素抵抗、胰島B細胞損傷、脂代謝紊亂等密切相關[6-7]。隨著生活水平的提高、飲食結構的改變，糖尿病的發病率越來越高，T2DM尤為突出，有研究顯示糖尿病可以直接或間接地引發心臟病發作、中風、心力衰竭等不良疾病[8-11]。黃芩-黃連配伍治療消渴病已有上千年歷史，最早見于《傷寒論》中，相關研究證實，兩藥配伍可用于治療脾虛胃熱型T2DM[12]，但藥效作用機制不太明確。基于此，筆者以“黃芩-黃連”“2型糖尿病”“Scutellariae radix and coptidis rhizoma”“Type 2 diabetes mellitus（T2DM）”等為關鍵詞，組合查詢2008年1月-2019年1月在中國知網、萬方數據、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Web of Science等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻410篇，其中有效文獻55篇。現就黃芩-黃連配伍治療T2DM的理論依據、作用機制及其中藥復方的臨床應用進行歸納總結，以期為黃芩-黃連配伍治療T2DM提供理論依據。

1 黃芩、黃連治療T2DM的理論依據

1.1 黃芩、黃連治療T2DM的中醫理論

黃芩為唇形科植物黃芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根，性寒、味苦，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎的功效[13]，黃芩苦寒主降，能使少陽邪熱內消，清半里之邪[14]。黃連為毛茛科植物黃連（Coptis chinensis Franch.）、三角葉黃連或云連的干燥根莖，性寒、味苦，歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效[15]。兩藥都是苦寒之品，是臨床上常用的清熱藥，黃芩清肺熱，偏治上焦，黃連清胃熱，偏治中焦[16]，中醫傳統理論認為，糖尿病的核心病理機制是中滿內熱，表現為脾虛胃熱，屬虛實夾雜證[17]。徐君[18]從《千金要方》等9部歷代公認有代表性的經典醫著中，歸納了200余味治療糖尿病的常見中藥，按用藥頻率高低排序，黃芩-黃連藥對是中醫治療糖尿病的最常用藥對。

1.2 黃芩治療T2DM的活性成分及其作用

黃芩主要的活性成分包括黃酮類、黃酮苷類、萜類及多糖類等[19]。現代藥理學研究表明，黃芩活性成分具有解熱、抗炎、抗微生物、抗腫瘤、抗氧化、調節免疫等作用[20]。黃芩中黃芩素可通過下調血糖、尿素氮（BUN）、血清中血肌酐（Scr）、血脂及24 h尿蛋白、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及血管內皮生長因子（VEGF）水平改善T2DM[21]。黃芩苷能改善高脂飲食誘導的胰島素抵抗模型小鼠和高脂飲食聯合鏈脲佐菌素誘導的胰島素抵抗伴有胰島素分泌不足模型小鼠的血糖升高和血脂紊亂，并能改善糖耐量和胰島素耐量異常[22]。周元等[23]采用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜（UPLC-Q-TOF/MS）的技術研究了黃芩用于T2DM模型大鼠后的糞便代謝組學，發現黃芩給藥后對T2DM模型大鼠的鞘脂類代謝及脂肪酸代謝具有調節作用，同時對三羥基三甲基吲哚酮、白三烯E4、亮氨酰脯氨酸和雌二醇的含量具有調節作用，并且，黃芩對大鼠體質量的減少和空腹血糖的增加具有一定的控制作用。

1.3 黃連治療T2DM的活性成分及其作用

黃連主要的活性成分包括生物堿、多糖、黃酮、木脂素等[24]。現代藥理學研究表明，黃連具有降血糖、抗菌、抗炎、抗腫瘤、調血脂、抗心律失常等作用[25]。黃連中小檗堿可活化肝臟和肌肉細胞內胰島素受體基因的表達，使胰島素的敏感性增加[26]，還可提高糖尿病大鼠血清和腸道內胰高糖素樣肽1（GLP1）水平、血清胰島素及胰島B細胞的數量[27]，從而間接降低血糖濃度。黃連素可通過改善胰島素的功能、調節脂代謝、抑制線粒體的功能、激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路、調節糖脂代謝靶器官轉錄因子和抑制還原酶的活性等途徑治療T2DM[28]。

1.4 黃芩-黃連配伍較二者單用治療T2DM的優勢

現代藥理學研究表明，黃芩-黃連配伍使用在治療T2DM方面明顯優于二者單用。利用高效液相色譜技術對黃芩和黃連共煎物進行檢測，并與黃芩、黃連單味藥水煎物進行對比，發現小檗堿和黃芩苷在共煎物中的含量比單味藥水煎物顯著提高[29]。崔祥等[30]建立T2DM模型大鼠，根據多指標綜合指數，對空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹胰島素和游離脂肪酸進行歸一化處理，計算不同配伍比例的黃芩-黃連水提液對模型大鼠的總改善糖脂代謝值。結果表明，黃芩-黃連配伍比例在3 ∶ 2～1 ∶ 3具有顯著的協同作用，且配伍比例為1 ∶ 1時的協同效應較強。Cui X等[31]通過AMPK/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路改善T2DM模型大鼠葡萄糖和脂代謝實驗發現，黃芩-黃連水提液組較黃芩、黃連單味藥組效果改善顯著。

2 黃芩-黃連配伍治療T2DM的作用機制

2.1 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定，胰島素抵抗易導致代謝綜合征和T2DM[32]。血液中亮氨酸與胰島素抵抗的發生和改善具有密切關系，脂聯素具有調節亮氨酸代謝作用，過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）直接調控脂聯素，研究發現PPARγ是葛根芩連湯（含黃芩、黃連、葛根等）治療T2DM的靶點，可顯著改善胰島素抵抗作用[33]。崔維[34]研究發現，用半夏瀉心湯（含黃芩、黃連、半夏等）治療T2DM模型大鼠，并與二甲雙胍組進行比較，測定胰島素抵抗指數（Insulinresistance index，IRI），結果顯示IRI相似（P>0.05），說明半夏瀉心湯能改善胰島素抵抗。劉彤彤等[35]通過超高分辨的線性離子阱-靜電場軌道阱質譜（nano-LC-LTQ/Orbitrap-MS）鑒定了T2DM模型組與黃芩-黃連配伍給藥組小鼠骨骼肌差異表達的蛋白，結果得到一些參與胰島素信號轉導等通路的差異表達蛋白，為黃芩-黃連配伍防治胰島素抵抗的分子機制提供了新靶點。

2.2 保護胰島B細胞

胰島B細胞存在于葡萄糖代謝中，由于胰島素基因突變，B細胞合成變異胰島素，不能被蛋白酶水解，影響胰島素組織的敏感性及損傷胰島B細胞，導致形成T2DM[36]。加味半夏瀉心湯（含黃芩、黃連、玄參等）灌胃給予T2DM模型大鼠后發現，可顯著升高胰島B細胞功能指數（HOMA-B）（P<0.05），說明其對胰島B細胞功能有顯著的保護作用[37]。王修彬等[38]對T2DM模型大鼠灌胃給予黃連解毒湯（含黃芩、黃連、黃柏等），并測定血清中胰島素含量，結果發現，T2DM模型大鼠血清中胰島素含量升高，提示黃連解毒湯可能具有修復損傷胰島B細胞及促進胰島素分泌的作用。

2.3 調節糖代謝

高血糖是糖尿病的一個典型特點，促進細胞膜外葡萄糖轉運及促進糖原合成是降血糖的一個重要途徑[39]。彭智平等[40]研究發現，干姜黃芩黃連人參加味湯在T2DM模型大鼠具有較好的降血糖作用。何百川等[41]對T2DM模型大鼠灌胃給予化濁解毒方（含黃芩、黃連、大黃等），結果發現，大鼠空腹血糖、放射免疫法測定空腹胰島素、游離脂肪酸等相關生化指標顯著降低（P<0.05），提示化濁解毒方可通過肝臟內膽汁酸、磷酸、視晶酸等代謝途徑顯著改善T2DM模型大鼠的糖代謝。邱艷等[42]對T2DM模型大鼠灌胃給予健脾清化方（含黃芪、黃芩、黃連等），結果發現，大鼠肝臟磷酸化叉頭狀轉錄因子（p-FOXO1）/FOXO1表達顯著升高（P<0.01），葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（PEPCK）蛋白及mRNA表達降低（P<0.05），提示健脾清化方可通過影響T2DM模型大鼠肝臟糖異生相關酶的表達，減少其肝臟糖異生，從而降低血糖。

2.4 調節脂代謝

脂代謝紊亂是高血糖、肥胖、高血壓等糖尿病慢性并發癥的危險因素，因此調節脂代謝有利于T2DM的治療[43]。張毅[44]對T2DM模型小鼠灌胃給予降糖消渴顆粒（含地黃、黃芩、黃連等），結果發現，小鼠血清脂質含量三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）具有明顯的改善作用（P<0.01），小鼠肝臟AMPKα的mRNA表達顯著上調（P<0.05），固醇調節元件結合蛋白（SREBPs）、脂肪酸合成酶（FAS）及胰島素誘導基因蛋白（Insig1）的mRNA表達顯著下調（P<0.05），提示降糖消渴顆粒可通過影響T2DM模型小鼠血清脂質含量及脂質代謝相關基因表達量，減少糖尿病胰島素抵抗狀態下脂質在肝的異位沉積，從而起到調節脂代謝、改善脂代謝紊亂的作用。有研究[45]采用葛根芩連湯（含葛根、黃芩、黃連等）給予T2DM模型大鼠，結果發現，葛根芩連湯可促進大鼠血清中葡萄糖消耗、增加脂聯素蛋白濃度、上調脂聯素mRNA表達，提示葛根芩連湯的作用機制可能與增加脂聯素蛋白濃度及上調脂聯素mRNA表達有關。

2.5 改善腸道菌群

腸道菌群在機體的新陳代謝中發揮著重要的生理功能，并與腸道內環境保存著動態平衡，一旦這種平衡被打破，則會導致相應的疾病發生[46]。徐君[18]對T2DM模型大鼠灌胃給予黃芩-黃連水提液，結果發現，大鼠的腸道菌群將黃芩-黃連的活性成分代謝成易吸收的成分，顯著促進有益菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌）的生長，抑制有害菌（腸桿菌、腸球菌）的生長，減少血液中炎癥因子表達量，延緩T2DM的發生。章常華等[47]研究發現，葛根芩連湯改善T2DM胰島素抵抗作用，可能與調節腸道菌群結構有關。因此推測，調節腸道菌群、補充益生菌可以調節血糖、糖代謝，提高胰島素的敏感性，防治T2DM。

3 黃芩-黃連配伍的中藥復方及臨床應用

3.1 黃芩-黃連配伍治療T2DM的中藥復方

常見的含黃芩-黃連配伍治療T2DM的中藥復方有葛根芩連湯、黃連解毒湯、半夏瀉心湯等，含黃芩-黃連配伍治療T2DM的中藥復方組成及作用機制見表1。

由表1可見，黃芩-黃連配伍存在于許多治療T2DM的中藥復方中，同時配伍葛根、干姜、蒼術、地黃等藥材;但各中藥復方治療T2DM的作用機制并不相同。

3.2 黃芩-黃連配伍中藥復方治療T2DM的臨床應用

在臨床治療T2DM的藥物中，大部分患者口服降糖藥聯合使用胰島素的療效顯著[48]。陳欣燕等[49]用干姜黃芩黃連人參湯治療70例T2DM患者，痊愈7例，顯效11例，有效32例，無效20例，總有效率（痊愈+顯效+有效）為71%。李華[50]運用葛根芩連湯治療48例T2DM患者，顯效為30例，有效14例，無效4例，總有效率（顯效+有效）為91.7%。林菁[51]運用黃連解毒湯治療73例肥胖T2DM患者，顯效41例，有效29例，無效3例，總有效率（顯效+有效）為95.89%。鄒耀武[52]運用半夏瀉心湯治療60例脾虛胃熱型消渴病患者，顯效17例，有效38例，無效5例，總有效率（顯效+有效）為91.67%。說明黃芩-黃連配伍中藥復方治療T2DM具有明顯療效;由于相關中藥復方治療T2DM的臨床研究尚存在樣本量小、缺乏機制研究及安全性評價等缺點，仍有待于多中心、大樣本、高質量的研究來進一步驗證。

4 結語

隨著社會的不斷發展和人們的生活水平的提高，T2DM已成為各國醫學界關注的重要問題。IDF統計，中國糖尿患者位居世界首位，有95%屬于T2DM，并逐漸呈現年輕化趨勢[53-54]。目前，臨床治療T2DM的方法雖多，但療效參差不齊，存在一定的局限性，西藥治療效果雖然明顯，但通常易反彈且藥效不持久，并且易產生不良反應[55]。中醫藥治療T2DM在幾千年的理論和臨床實踐中積累了豐富的經驗，具有標本兼治的作用，在治療T2DM及慢性并發癥中發揮著重要的作用。現代臨床及實驗研究均證實，含黃芩-黃連配伍中藥復方治療T2DM具有明顯療效，建議今后的研究重點可以黃芩-黃連配伍治療T2DM的藥效物質基礎為切入點，深入其作用靶點及其作用機制，為黃芩-黃連配伍治療T2DM提供理論依據。

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（收稿日期：2019-02-17 修回日期：2019-05-14）

（編輯：唐曉蓮）