1 289例注射用頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍不良反應分析

李永輝 王芳 郭瑞鋒 張軼華

中圖分類號 R453.2;R969.3;R969.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2399-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.19

摘 要 目的：分析注射用頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍藥品不良反應（ADR）發生情況，探究發生的規律和特點，為臨床安全合理用藥提供依據。方法：對2007年1月1日-2016年12月31日上報至國家藥品不良反應監測系統的頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍ADR進行統計分析，包括報告類型、給藥途徑、報告單位類別、患者性別與年齡、ADR發生時間和月份、累及系統-器官、轉歸等，并分析可能的原因。結果：共計檢索2 111例，最終納入1 289例（2 177例次），其中嚴重報告166例（占12.88%）;給藥途徑以靜脈滴注為主（1 275例，占98.91%）;報告主要來自基層醫療衛生機構（838例，占65.01%）;患者中男性（679例，占52.68%）略多于女性（610例，占47.32%），患者年齡為18 d～111歲，其中4歲及以下兒童發生ADR較多（“例數/年齡跨度”值為141/5=28.20，高于其他年齡段）;ADR發生在給藥后1 min內～14 d，多數在給藥后30 min以內發生（853例，占66.18%）;夏季（6～8月）發生ADR較多（424例，占32.89%）;ADR主要累及皮膚及其附件（1 059例次，占總例次的48.64%）、胃腸系統（343例次，占總例次的15.76%）和全身（291例次，占總例次的13.37%）;1 289例ADR患者中，好轉和痊愈共1 255例（占97.36%）、死亡28例（占2.17%）、未好轉4例（占0.31%）、出現后遺癥2例（占0.16%）。頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍，存在理化性質改變的風險，進而降低藥效和引起更多ADR。同瓶加入地塞米松不足以完全預防頭孢曲松鈉的過敏反應。結論：臨床應避免將頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍給藥，臨床藥師和醫師應提高基層醫療機構臨床藥學服務能力，加強對患者的監護和宣傳，防止藥品ADR的發生。

關鍵詞 注射用頭孢曲松鈉;地塞米松;配伍;藥品不良反應;安全性

Analysis of 1 289 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Cefatriaxone Sodium for Injection Compatible with Dexamethasone in the Same Bottle

LI Yonghui1，WANG Fang1，GUO Ruifeng1，ZHANG Yihua2（1.Hebei Provincial Center for Drug Monitoring and Evaluation， Shijiazhuang 050090， China;2.Hebei Institute for Drug Control， Shijiazhuang 050011， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the occurrence of the adverse reactions （ADRs） caused by the compatibility of Ceftriaxone sodium for injection and dexamethasone in the same bottle， and to explore the regularity and characteristics of ADRs， so as to provide reference for clinical rational use of drugs. METHODS： The ADRs caused by the compatibility of ceftriaxone sodium and dexamethasone in the same bottle， reported to the National Adverse Drug Reaction Monitoring System from January 1， 2007 to December 31， 2016 were analyzed statistically， including the type of report， route of administration， type of reporting unit， gender and age of patients， occurrence time and month of occurrence of ADR， involved systems/organs and outcome， etc. the potential reasons were analyzed. RESULTS： A total of 2 111 cases were searched， and 1 289 cases （2 177 case times） were collected， of which 166 cases （12.88%） were severe ADR; route of administration was mainly intravenous drip （1 275 cases， 98.91%）; ADR reports mainly came from primary medical institutions （838 cases， 65.01%）; the male （679 cases， 52.68%） were slightly more than the female （610 cases， 47.32%）; the age of patients ranged 18 days-111 years old. The children under 4 years of age had more ADR （“number/age span” value was 141/5=28.20 and higher than other age groups）; ADR occurred within 1 min to 14 d after medication， most of which occurred within 30 min （853 cases， 66.18%）; in summer （6-8 months）， ADR occurred more frequently （424 cases， 32.89%）; systems/organs involved in ADR were mainly skin and its appendants （1 059 case times， 48.64% of total case times）， followed by gastrointestinal system （343 case times， 15.76% of total case times）， systemic injury （291 case times， 13.37% of total case times）. Among 1 289 ADR patients， 1 255 cases （97.36%） were cured or recovered， 28 cases （2.17%） were died， 4 cases （0.31%） did not improve， and 2 cases （0.16%） had sequelae. The compatibility of ceftriaxone sodium and dexamethasone in bottles had the risk of physical and chemical changes， which can reduce the efficacy and cause more ADR. Dexamethasone in the same bottle was not enough to completely prevent the allergic reaction of ceftriaxone sodium. CONCLUSIONS： In clinic， ceftriaxone sodium and dexamethasone should be avoided to be administered in the same bottle; clinical pharmacists and physicians can improve the ability of clinical pharmaceutical care in primary medical institutions， strengthen monitoring and publicity for patients， and prevent the occurrence of adverse drug reactions.

KEYWORDS Cefatriaxone sodium for injection; Dexamethasone; Compatibility; Adverse drug reactions; Safety

頭孢曲松鈉（Cefatriaxone sodium）屬于β-內酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、半衰期長等顯著優點[1]，在臨床中廣泛應用。地塞米松（Dexamethasone）屬高效、低毒的糖皮質激素，其在與多種藥物（如左氧氟沙星、葡萄糖酸鈣等）混合輸液時可產生渾濁、沉淀等化學物理反應，因此其在實際臨床應用中存在一定的配伍禁忌[2]。雖然頭孢曲松鈉藥品說明書載明“本品的配伍禁忌藥物甚多，所以應單獨給藥”，且已有文獻報道頭孢曲松鈉與地塞米松存在配伍禁忌[3-4]，但由于臨床實踐中頭孢曲松鈉與地塞米松混合配伍時，并未觀察到明顯的沉淀或溶液顏色改變的現象，因此頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍使用的現象在臨床上特別是基層醫療機構仍普遍存在。2007-2016年，國家藥品不良反應（ADR）監測系統中監測到頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍ADR達上千例，兩者配伍使用的安全性和合理性亟待研究。本文對兩者配伍后發生的ADR病例進行統計分析，重點探討注射用頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍后發生的ADR的特點及兩者同瓶配伍的合理性，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索國家藥品不良反應監測系統2007年1月1日-2016年12月31日接收并確認的頭孢曲松鈉和地塞米松合并使用發生ADR的病例報告。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）患者使用的藥品中同時包含頭孢曲松鈉和地塞米松的ADR病例報告，其中頭孢曲松鈉為懷疑藥品，地塞米松為懷疑藥品或者并用藥品;（2）按照世界衛生組織的病例關聯性評價標準對患者使用注射用頭孢曲松鈉和地塞米松與 ADR 間的關聯性進行評價，選取關聯性為“肯定”“很可能”或“可能”的病例報告;（3）報告單位類別為醫療機構;（4）在ADR過程描述中，明確表明頭孢曲松鈉和地塞米松同瓶使用的病例報告。

排除標準：（1）重復報告;（2）患者使用注射用頭孢曲松鈉、地塞米松與ADR的關聯性評價為“可能無關”“待評價”或“無法評價”的病例報告;（3）報告單位類別為藥品生產企業、藥品經營企業或個人;（4）在ADR過程描述中，頭孢曲松鈉和地塞米松序貫使用、是否同瓶使用不明確的病例報告;（5）地塞米松用藥目的為救治ADR，非原患疾病的病例報告;（6）ADR過程描述過于簡單的病例報告。

1.3 統計學方法

對納入分析的ADR病例報告提取ADR相關信息，采用回顧性研究方法對報告類型、用藥情況、患者一般信息（性別與年齡）、既往史、ADR情況（發生時間、發生的月份、累及系統-器官及主要臨床表現和轉歸）等信息使用Excel進行數據錄入和處理。

2 結果

2.1 檢索結果與報告類型

檢索得到相關病例報告2 111例，根據納入和排除標準，最終納入1 289例（2 177例次）報告。1 289例報告中，嚴重類型報告有166例，占總數的比例為12.88%。ADR病例報告篩選和納入流程圖見圖1。

2.2 用藥情況

患者出現ADR的懷疑藥品均包括注射用頭孢曲松鈉。懷疑藥品或者合并用藥中包括地塞米松，其中有地塞米松磷酸鈉注射液（1 105例，占85.73%）、醋酸地塞米松注射液（115例，占8.92%）、注射用地塞米松磷酸鈉（68例，占5.28%）、地塞米松棕櫚酸酯注射液（1例，占0.08%）。

頭孢曲松鈉和地塞米松同瓶配伍的給藥途徑有：混合后靜脈滴注（1 275例，占98.91%）、混合后靜脈推注（6例，占0.47%）、混合后肌內注射（5例、占0.39%）、地塞米松入壺后靜脈滴注（2例，占0.16%）、混合后霧化吸入（1例，占0.08%）。

2.3 報告單位類別情況

按照報告單位所屬的醫療機構級別統計，來自三級醫院8例，占0.62%;來自二級醫院443例，占34.37%;來自基層醫療衛生機構（包括社區衛生院、衛生服務站、衛生服務中心、鄉鎮衛生院、村衛生室、診所等）838例，占65.01%。

2.4 患者性別與年齡分布

1 289例患者中，男性679例（52.68%），女性610例（47.32%）。總體來看，男性發生例數多于女性，隨年齡增長，男性-女性比逐漸降低。年齡最小者為18 d，最大者為111歲，從例數/年齡跨度來看，發生例數最多的是嬰兒（<1歲），其次為幼兒（1～4歲）。ADR患者性別與年齡分布見表1。

2.5 既往史

有819例記載了過敏史，其中810例無過敏史，9例有過敏史，分別為青霉素5例、氧氟沙星1例、具體藥物未注明3例。

2.6 給藥后ADR發生時間

1 289例ADR中，ADR發生時間最短為首次用藥后1 min內，最遲為連續用藥14 d。其中ADR在1 min之內出現的有44例。給藥后ADR發生時間見表2。

2.7 ADR發生月份

對月發生例數進行統計分析，并繪制趨勢圖。ADR發生月份統計見圖2。

從圖2來看，ADR發生例數最高的月份為8月。按照季節來看，ADR發生例數夏季（6～8月，424例，占32.89%）>春季（3～5月，349例，占27.08%）>秋季（9～11月，330例，占25.60%）>冬季（12～2月，186例，占14.43%）。

2.8 ADR累及系統-器官

按照世界衛生組織術語集（WHO-ART）對1 289例（2 177例次）ADR累及系統-器官進行分類，結果見表3。

2.9 ADR轉歸

好轉和痊愈1 255例（97.36%），死亡28例（2.17%），未好轉4例（0.31%），患者出現后遺癥2例（0.16%，其中1例患者出現腦死亡，另外1例患者出現腎功能、心功能衰竭，肝受損）。

3 討論

3.1 頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍ADR的臨床特點

從患者性別來看，發生ADR的例數男性略多于女性，嬰幼兒的男性-女性比較高。彭秋燕等[5]報道頭孢曲松鈉所致ADR的兒童患者男性多于女性（男性-女性比為2.17），性別趨勢結果與本文一致，男性-女性比較高可能與男性對藥物的敏感性高或女性對藥物的耐受性強有關。

從患者年齡來看，4歲以下兒童發生ADR例數較多。原因可能是幼兒身體尚未完全發育，免疫能力相對較弱，更易發生過敏反應。同時也與幼兒生理狀況、藥物代謝與成人不同有關，也可能與幼兒用藥人數較多有關。經調查了解，頭孢曲松鈉具有禁忌證少、配藥給藥操作簡單、給藥次數少、ADR相對較少等優勢，是多數醫療機構兒童相關抗感染治療的首選頭孢類品種。河北省藥品監測評價中心曾就本研究召開專家咨詢會，與會專家表示，幼兒感染發熱時，家長易焦慮，地塞米松輔助退熱效果明顯，家長較認可，故頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍給藥現象較普遍。

從ADR發生時間來看，在給藥后30 min以內發生ADR的占66.18%，故臨床應在ADR高發的時間段加強對患者的監護。

從ADR發生月份來看，夏季（6～8月）的發生例數明顯高于其他季節，這可能與夏季室溫較高，頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍溶液不穩定有關。

從累及系統-器官來看，皮膚及其附件損害排名第一位，且近半數（48.64%）。這與頭孢曲松鈉導致過敏反應有關，也有可能與頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍的溶液性質不穩定，有降解產物或聚合物生成致有關物質增多進而引起ADR有關。

3.2 頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍的合理性分析

3.2.1 理化性質及輔料 在化學結構方面，地塞米松含兩個烯鍵，具有一定的還原性，頭孢曲松鈉含有羧基，具有一定的氧化性，兩者配伍有可能發生氧化還原反應或聚合反應，帶來理化性質的改變。如使用近中性的氯化鈉注射液作為溶劑，將地塞米松磷酸鈉注射液加入頭孢曲松鈉輸液中，將形成緩沖能力較低的磷酸鹽緩沖液，會導致頭孢曲松鈉電荷環境改變，從而發生聚合反應，產生更多分子量更大的致敏原[2]。

在酸堿性方面，注射用頭孢曲松鈉為原粉無菌填裝制劑，加水制成溶液后pH宜控制在6.0～8.0的弱酸性環境中[6]，β-內酰胺環在近中性的溶液環境中穩定性較好。本研究中使用最多的地塞米松的劑型是地塞米松磷酸鈉注射液，其水溶液的pH在7.5～10.5時較穩定，顯弱堿性。兩者在同一水溶液中混合，存在發生酸堿中和反應的可能性[7]。如溶劑偏酸性，則頭孢曲松鈉相對穩定，地塞米松磷酸鈉相對不穩定;如溶劑偏堿性，則頭孢曲松鈉相對不穩定，地塞米松磷酸鈉相對穩定。

在輔料方面，頭孢曲松鈉屬于β-內酰胺類抗菌藥物，為無菌原料直接灌封，無輔料，適宜單獨配液使用。地塞米松注射液的輔料中含有多羥基醇類物質（如丙二醇、甘露醇）[6]，醇類物質能加速β-內酰胺環水解[8]，降低頭孢曲松鈉的藥效。

3.2.2 藥品說明書 頭孢曲松鈉藥品說明書中明確提示，由于可能會產生藥物間的不相容性，不能將本品與其他藥品混合使用，需聯合用藥時應分別使用。故頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍不符合頭孢曲松鈉藥品說明書的規定。本文有1例患者給藥途徑為霧化吸入，查閱頭孢曲松鈉與地塞米松的說明書均沒有該給藥途徑，屬于給藥途徑不適宜。

3.2.3 已發表的研究 雖然史鐘慧[9]、李娟[10]均報道，室溫下6 h內，地塞米松在5%葡萄糖溶液中對頭孢曲松注射液穩定性無影響，但該研究存在一定的局限性，溫度限定了室溫，尚未考慮炎熱的夏季，溶劑均為適宜頭孢曲松鈉的偏酸性的葡萄糖溶液（pH為6.7～6.9），未考慮氯化鈉等其他中性或偏堿性的溶劑，僅研究頭孢曲松鈉的穩定性，尚未研究地塞米松的穩定性。

從本研究的結果（圖2）來看，按照ADR發生月份分析，室溫偏高的6～8月ADR報告例數偏多，與侯莉等[11]報道ADR發生月份高峰點為8月的結果類似，這可能與夏季溫度較高影響藥液的穩定性相關。袁紅[12]報道，35 ℃下頭孢曲松鈉單用時的降解速度比與地塞米松配伍時慢，其配伍后穩定性下降。

綜上所述，頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍，存在理化性質改變導致藥物有效成分降低、致敏原增多的風險[13]，進而降低藥效和引起更多ADR，影響用藥安全，因此不建議同瓶配伍。

3.3 地塞米松的用藥目的分析

臨床上地塞米松用藥目的多為抗炎，也有用于預防過敏反應和輔助退熱的。此處討論后兩者的合理性。

3.3.1 預防過敏反應 地塞米松屬臨床常用糖皮質激素，具有較強的抗過敏和免疫抑制作用，因此有臨床醫師使用地塞米松預防頭孢菌類的過敏反應。

①從起效時間來看：地塞米松起作用分為基因組效應和非基因組效應[2]，以前者為主，通過受體復合物與DNA的結合影響基因表達發揮作用，此過程至少需1 h以上。而頭孢曲松鈉引起的嚴重過敏反應多為Ⅰ型反應（速發型反應），往往在數分鐘內發生，其作用迅速而強烈。本研究（表2）發現，頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍使用時ADR發生時間在給藥后30 min內的病例占66.18%，因此，預防性給予地塞米松可能并不足以完全預防過敏反應。

②從起效劑量來看：司倩等[14]報道高劑量地塞米松可降低奧沙利鉑過敏反應的發生率及嚴重程度，然而在本研究中，統計發現頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍以靜脈滴注為主，這種方式下地塞米松單位時間內給予的劑量偏小，難以發揮療效，ADR臨床表現（表3）仍以皮疹、斑丘疹等過敏反應為主。入壺的給藥方式，雖然劑量較大，但是預防性地應用地塞米松也可能會掩蓋早期過敏反應[15]，失去第一時間停止用藥及搶救的機會，從而導致嚴重過敏反應的發生。建議給藥前詢問患者有無過敏史，注重發生過敏反應后的治療。

③從地塞米松的ADR來看：地塞米松可引起過敏反應[16]，甚至過敏性休克。地塞米松與多種藥物聯用時，常會將過敏反應產生的原因歸于其他藥物。混合靜脈滴注時出現ADR，很難判斷導致過敏的真正原因。因此不建議地塞米松與頭孢曲松鈉混合靜脈滴注。

3.3.2 輔助退熱 地塞米松輔助退熱，這種用法在基層及診所較為多見，雖然效果顯著可抑制高熱的持續性，能穩定患者及家屬情緒，但在沒有查明病因時會掩蓋疾病的癥狀，不推薦使用。衛生部明確要求，嚴格限制沒有明確適應證的糖皮質激素的使用[17]，例如不能單純以退熱和止痛為目的使用糖皮質激素。

3.4 報告單位類別分析

ADR報告主要來自基層醫療機構，這可能與不同級別醫療機構對頭孢曲松鈉與地塞米松能否同瓶配伍的認知有關。基層醫療機構，如鄉鎮衛生院，糖皮質激素類藥物與抗感染類藥物同瓶配伍，已是多年用藥習慣。胡燕[18]報道抗生素知識的認知水平與臨床醫師工作單位的類別有關系，并建議基層醫療機構應開展系統、全面的臨床用藥監護教育和培訓[19]，可采取院內講座和去上級醫療機構學習等方式提高基層醫務人員臨床藥學服務能力，指導患者安全合理用藥，減少ADR的發生。

綜上所述，頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍，存在理化性質改變的風險，進而降低藥效和引起更多ADR。同瓶配伍的地塞米松不足以完全預防頭孢曲松鈉的過敏反應。臨床應避免將頭孢曲松鈉與地塞米松同瓶配伍給藥，防治ADR，保證患者用藥安全。

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（收稿日期：2019-05-24 修回日期：2019-07-16）

（編輯：劉明偉）