甲磺酸阿帕替尼片聯合支氣管動脈灌注化療栓塞術治療中晚期非小細胞肺癌的臨床研究

楊熙園 沈雅平 陶曉娜

【摘要】目的：甲磺酸阿帕替尼片是我國自主研發的分子靶向藥物，為口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，目前研究較多的在于治療胃腺癌的治療，對延長患者總生存期及中位無進展生存時間療效顯著，對肺部腫瘤研究甚少：支氣管動脈灌注化療栓塞術是治療中晚期非小細胞肺癌的治療方法之一。本項研究在于評估甲磺酸阿帕替尼片聯合支氣管動脈灌注化療栓塞術對中晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。方法：選取41例經手術、纖支鏡、肺穿或痰脫落細胞學檢查等病理學確診為非小細胞肺癌，并結合患者全身影像學檢查中晚期患者進入本項研究。將41例患者按隨機數字表法分為試驗組21例和對照組20例，兩組患者均采用支氣管動脈灌注化療栓塞術治療，試驗組加用甲磺酸阿帕替尼片劑量為每次500mg，每天一次口服，直至腫瘤進展或出現不可耐受的不良事件。觀察兩組治療前后療效評價標準、卡氏評分及不良反應情況。結果：實驗組的客觀有效率為、疾病控制率為、中位無進展生存時間、中位生存期均高于對照組。不良事件大部分為I-II級，僅需要對癥支持處理或不需處理。結論：甲磺酸阿帕替尼聯合支氣管動脈灌注化療栓塞術對既往化療失敗的中晚期NSCLC患者有較好的療效和安全性，可有效控制中晚期NSCLC患者病情進展，值得進一步推廣。

【關鍵詞】晚期非小細胞肺肺癌，甲磺酸阿帕替尼片，支氣管動脈灌注化療栓塞術

[中圖分類號]R734.2 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）17-0004-02

肺癌是我國發病率較高的惡性腫瘤，近年來肺癌發病率呈明顯上升趨勢。相關調查顯示在初診時57%的肺癌患者已經為中晚期，目前晚期或轉移性非小細胞肺癌患者在一線、二線治療失敗后缺乏較有效的治療方法，為這類患者提供較為有效的治療方案是一個重要的研究課題。甲磺酸阿帕替尼片主要通過高度選擇性地抑制血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內皮生長因子（VEGF）與其受體結合后的信號轉導通路，從而強效抑制腫瘤血管生成，發揮抗腫瘤作用。對于無法手術的患者，支氣管動脈灌注化療栓塞術（BACE）是治療肺癌行之有效的方法之一。我院采甲磺酸阿帕替尼片聯合支氣管動脈灌注化療栓塞術治療中晚期非小細胞肺癌的治療方法，取得了良好的療效，現報告如下。

1資料與方法

1.1入選標準患者自愿參加，簽署知情同意書;經組織學或細胞學確診的非小細胞支氣管肺癌;既往未接受過甲磺酸阿帕替尼片及其它靶向藥物治療;預計生存期≥3個月;WHO體力狀況評分≤2;局部晚期或轉移性NSCLC患者，不能接受根治手術或放療;既往接受過至少一次化療;既往手術和/或局部放療患者;化療后腫瘤進展、復發或肺內轉移，或是受試者不能耐受化療;根據實體瘤的療效評價標準至少有一個可測量病灶。

1.2排除標準患者非自愿參加，拒絕簽署知情同意書;已知對甲磺酸阿帕替尼片、順鉑、多西他賽或制劑組分嚴重過敏者;患有嚴重或不能控制的系統疾病;伴有顱內或中樞神經系統轉移者;近期1個月內曾接受化學或放療，或仍存在放化療相關不良反應者;合并有癥狀的慢性塞性肺疾病或肺間質性疾病者;肝功能Child評分≥7分;血常規提示：WBC<3X109/L或PLT<100X109/L;妊娠或哺乳期婦女。

1.3退出標準受試者在任何時間放棄繼續治療，撤回知情同意書;受試者對研究及治療方案的依從性較差;錯誤人選的受試者。

1.4治療方法介入化療方案：采用改良Seldinger技術，在腹股溝區（左右任意一側均可，首選右側）穿刺點局麻后，行股動脈穿刺，導絲引導下將導管超選擇選擇插管到支氣管動脈，并避開脊髓動脈，先行支氣管動脈灌注，藥用注射用順鉑+多西他賽注射液（聯合化療劑量：順鉑75-80mg/m2，多西他賽用量75-100mg/m2），再混合明膠海綿微粒行超選擇動脈栓塞術。實驗組在對照組基礎上加用甲磺酸阿帕替尼片500mg每天一次，口服，餐后半小時溫開水口服（每日服藥的時間應盡可能相同），連續服用，直至疾病進展或出現不可耐受的不良事件。4周為1療程，3個療程后評價療效及不良反應情況。

1.5療效和不良反應評價標準根據WHO制定的腫瘤近期療效標準進行評價。總體最佳療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），CR+PR為有效（維持4周及以上）。客觀緩解率（ORR）包括經至少相隔4周確認的CR或PR，疾病控制率包括經確認的腫瘤緩解者（cR+PR）及初次服用研究藥物至少6周后記錄到SD的患者。無進展生存期（PFS）是指患者從首次用藥到觀察到疾病進展或因任何原因死亡的時間間隔（以發生在先的事件計算）。在本實驗截止時尚未進展或死亡的患者，及研究中失訪的患者將以其最后一次腫瘤評價的日期計算。總生存期（TTD）指患者首次用藥到由于任何原因死亡的時間。本研究中記錄不良事件的時間從患者簽署知情同意書起，直至中止研究用藥后的4周，按照美國國立衛生研究院（NIH）和美國NCI-生物醫學信息和信息技術中心（CBIIT）發布的毒性評價標準（cTC）（第4版）評價不良事件。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2結果

2017年3月進行末次隨訪，在數據截止日尚生存的患者或在研究中失訪的患者，將以其最后一次聯絡的日期作為截尾數值進行分析。隨訪時間為3～24個月，中位隨訪時間為14個月。兩組共有2例失訪，實驗組1例，在18個月失訪，對照組1例，在6個月失訪，失訪者按死亡計算，隨訪率為95.12%。

2.1患者治療前的臨床特點41例患者的中位年齡為62（34～87）歲，其中男性26例，女性15例;按美國癌癥聯合委員會（AJCC）癌癥分期手冊（第6版）制定的肺癌分期進行TNM分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期11例，Ⅳ期23例;腺癌18例，鱗癌20例，其他3例;體力狀況評分0=1分32例，≥2分9例。

2.2近期客觀療效共選擇41例非小細胞中晚期肺癌患者，其中實驗組21例，觀察組20例，試驗組完全緩解（cR）2例，部分緩解（PR）13例，客觀有效率71.42%，穩定（sD）3例，疾病控制率85.71%;對照組完全緩解（cR）1例，部分緩解fPR）10例，客觀有效率55.00%，SD 2例，疾病控制率65.00%;實驗組的客觀有效率及疾病控制率均高于對照組。

2.3無進展生存期（PFs）試驗中有1例實驗組受試者在本研究中接受阿帕替尼治療時間短于10天，無治療后的腫瘤評價，故PFS計為0天。無疾病進展客觀依據出現前的死亡病例，實驗組中位PFS為187天（95%CI為98-252天）;對照組中位PFS為146天（95%CI為79-198天）。

2.4總體生存期（TTD）隨訪時間截止2017年03月24日，實驗組中位生存期為16.9個月，對照組中位生存期為13.4個月，實驗組與對照組12月、24月的生存率分別為66.67%、47.62%和55.00%、35.00%。

2.5生活質量（QOL）試驗組治療后與治療前相比，Kamofsky評分改善15例（71.43%），穩定5例（23.81%），惡化1例（4.76%）;對照組治療后與治療前相比，Karnofsky評分改善11例（55.00%），穩定7例（35.00%），惡化2例（10.00%）。觀察組患者的Karnofsky評分改善率和穩定率均高于對照組，兩組KPS評分差異有統計學意義（p<0.05）。

2.6不良事件實驗組較多見的與藥物有關的不良事件包擴惡心嘔吐、白細胞下降、蛋白尿、手足綜合征、口腔黏膜炎的生率分別為52.38%、47.62%、42.86%、38.10%和14.29%;對照組常見的藥物不良事件包括惡心嘔吐、白細胞下降、蛋白尿、脫發，其發生率分別為50.00%、40.00%、30%和15.00%;大部分為CTC I-Ⅱ級，是可控的，不需要特殊或對癥支持治療均可恢復，與研究藥物有關或可能有關CTCⅢ一Ⅳ級不良事件為3例，經過積極治療均可恢復，無治療相關性死亡。

3討論

臨床治療上，因肺癌的發展速度較快，且發現時已多為中晚期，手術治療已不能將病灶完全清除。而化療作為一項重要的利用化學藥物將腫瘤細胞殺死，對腫瘤細胞的生長繁殖進行抑制的癌癥治療方法NSCLC患者化療失敗后缺乏有效的治療手段，可選擇的治療手段并不多。放化療是目前治療不能手術的中晚期NSCLC的標準方案，然而放化療對NSCLC的敏感性較低，治療效果不甚理想，不良反應較大。因此，為防止肺癌的快速進展，需要啟動三線化療方案以盡可能的延長患者生存期。

雖然目前國內臨床關于甲磺酸阿帕替尼片的研究報道仍較少，但有關案例顯示甲磺酸阿帕替尼片對于晚期多種腫瘤療效顯著。表皮生長因子受體（EGFR）是調控細胞增殖血管生成及轉移的原癌基因在多種惡性腫瘤中常可見到EGFR異常表達因而EGFR成為分子靶向治療的主要靶分子。甲磺酸阿帕替尼片是中國自主研制的安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，屬

EGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，該藥主要通過抑制EGFR發揮抗血管生成作用以治療惡性腫瘤，相關試驗均表明阿帕替尼對肺癌有很好的腫瘤生長抑制活性。國內相關研究表明甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌患者的PFS為122天，客觀有效率及疾病控制率分別為12.2%、68.9%。

介入治療因其操作簡單、局部療效好、不良反應小、可重復性好等特點，已成為中晚期肺癌非手術治療的重要方法，并已廣泛應用于臨床。支氣管動脈灌注化療治療的同時，加用明膠海綿顆粒對腫瘤血管進行栓塞，能有效降低腫瘤血供，從而促進腫瘤組織內化療藥物的留滯，促進藥物發揮更持久的作用，進一步促進腫瘤細胞的壞死。且該插管灌注化療，減輕了對正常組織器官的損傷，在一定程度上減輕了全身靜脈化療的副作用。本研究系觀察甲磺酸阿帕替尼片聯合支氣管動脈灌注化療栓塞術對中晚期NSCLC患者的療效和安全性，實驗組的PFS為187天，客觀有效率及疾病控制率分別為71.42%、85.71%，均高于單存使用甲磺酸阿帕替尼的報道;研究結果證明，甲磺酸阿帕替尼片的整體安全性良好，不良事件大多數為輕、中度，可控的，經過對癥支持治療均可恢復，全組實驗對象均無治療相關性死亡。本組人群的中位生存期達16.9個月，1年生存率66.67%，雖然沒有與支持治療或一線、二線化療的直接比較，但參照既往資料，針對化療失敗的NSCLC患者，磺酸阿帕替尼片治療后患者的生存時間及生活質量較目前的治療手段有一定程度的延長。但其遠期療效及總生存時間，進行進一步大樣本及延長隨訪時間進行比較。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼片聯合支氣管動脈灌注化療栓塞術可以提高中晚期NSCLC患者治療的控制率和有效率，延長中位生存期，改善生活質量，耐受較好;臨床治療效果較好，值得臨床進一步推廣、研究和應用。