中藥新藥質量控制研究的考慮

曲建博

[摘要]本文介紹了對中藥新藥質量控制研究的一般考慮。中藥新藥質量控制研究應突出中醫理論的指導作用，以臨床價值為導向，充分體現“質量源于設計”、全過程質量控制的特點，從而建立符合中醫藥特色，并能夠有效反映產品安全性、有效性、質量穩定均一等特征的質量控制體系。

[關鍵詞]中藥新藥質量控制，質量源于設計，全過程質量控制

[中圖分類號]R286 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）17-0205-02

中藥是在中醫藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑。由于成分復雜，從藥材、飲片到生產工藝等很多環節都會對中藥的質量產生影響，相較于化藥和生物制品，中藥的質控難度更大。中藥新藥質量控制體系的建立應立足于中醫藥的特色，尊重研發設計時依據中醫理論和臨床實踐經驗等確定的質量賦予，保證中藥的安全、有效和質量穩定可控。

1關注藥材/飲片源頭控制

藥材，飲片作為中藥制劑的原料，其質量是決定中成藥有效安全的關鍵因素。影響藥材質量的因素眾多，包括種質、生長環境、采收加工等，應嚴格控制影響藥材質量的各個環節，并建立藥材從種植、產地加工、流通到應用的質量可追溯體系，實現藥材質量的全過程控制。中藥制劑中使用的飲片應嚴格按照既定的飲片炮制方法進行炮制，固定主要工藝參數及輔料，通過過程控制保證飲片質量，一般情況下，中藥制劑所用飲片的炮制方法應符合中國藥典的相關規定，中國藥典未收載的應符合國務院藥品監管部門或各省、自治區、直轄市的有關規定。對于未收載于法定標準而又有地方特色的炮制方法，在遵循原方臨床應用的原則上，建議沿用，不應盲目套用法定標準中收載的炮制方法，否則會失去原方的特色。目前，中藥藥材/飲片質量仍然不容樂觀，未能建立有效的質量追溯體系，需進一步加強藥材/飲片源頭質量控制。

2關注生產工藝全過程控制

生產工藝研究是體現中藥質量控制“質量源于設計”的重要組成部分。中藥來源于臨床實踐，生產工藝研究應緊緊把握與臨床療效相關的關鍵質量屬性，通過科學的設計和深入研究確定合理的工藝路線及各環節關鍵工藝參數。工藝路線的設計應以臨床為導向，在保證其安全性和有效性的前提下，尊重傳統工藝與臨床實際應用工藝，根據與治療作用相關的有效成份（或有效部位）的理化性質，或藥效研究結果，通過試驗對比，選擇適宜的工藝路線與方法。一般來說，臨床以湯劑形式給藥，工藝路線選擇水煎煮提取，可視為工藝路線與臨床用藥經驗相符;在有合適的藥效模型和主要藥效學指標的情況下，以臨床用藥形式（如湯劑）為對照，進行工藝路線的對比研究，可以為工藝路線的合理性評價提供有益參考。

中藥生產環節眾多，相較于化學藥和生物制品，中藥的生產過程包括了更多不確定的因素。大生產過程中，應通過嚴格控制關鍵工藝參數，實現生產過程的全控制。有學者提出了中藥生產工藝“設計空間”的概念，把某些工藝參數不再簡單地規定為一個點，而是根據對產品質量屬性的充分認知設定一個合理的范圍，設計空間之內的操作不作為變更，設計空間之外的操作則視為工藝變更。比如提取工藝中，水煎煮加水量、醇沉放置時間、濃縮干燥溫度和時間、輔料用量等，在充分考察研究的基礎上，這些工藝參數完全可能設定在一個范圍之內，而對產品質量影響不大。當然，具體問題還要具體分析，哪些參數可設定一個范圍，哪些工藝必須予以固定，需根據品種的質量概貌以及所含化學成分特別是活性成分的物理化學特征綜合評估確定，工藝參數范圍的確定應是基于對產品質量的充分認知。

一般情況下，Ⅲ期臨床試驗開始之前應最終確定生產工藝，上市后樣品的生產工藝應與Ⅲ期臨床試驗用樣品的生產工藝保持一致。而對于受生產規模放大效應影響較大的生產工藝，如揮發油提取、大孔吸附樹脂純化等，一般應在臨床試驗開始之前完成能代表大生產規模的工藝研究，確定工藝參數，必要時固定生產設備。

3建立符合中醫藥特點的質量標準

質量標準是中藥質量控制全鏈條中的一環，是過程控制的直接體現，對于控制產品質量具有重要意義。現階段，中藥質量標準一般包括性狀、處方藥味的鑒別、檢查以及活性成分/指標成分的含量測定等定性、定量質控項目，在產品質量控制方面發揮了積極作用。隨著“質量源于設計”、全過程質量控制等理念的提出，對中藥質量標準研究提出了更高的要求。中藥質量標準研究應突出中醫理論的指導作用，充分應用現代科技成果，圍繞產品質量概貌，建立能夠從整體上有效反應中藥安全性、有效性、質量穩定均一等特征的質量標準，通過整體控制、多成分控制、特征專屬性控制等，充分體現中藥全過程控制的特點。

物質基礎決定藥物的安全性和有效性。根據目前科技發展水平，完全闡明中藥物質基礎并不現實，也沒有必要。但是，系統的化學成分及作用機理研究對于中藥質量標準的制定具有重要意義。應充分利用文獻資料、現有化學分析和生物學研究等多種手段，盡量明確有效成分、毒性成分、特征成分、指標成分、大類成分等，同時，研究探討藥材、飲片、中間體和制劑之間的內在質量傳遞關系，為制定科學合理的質量標準奠定基礎。

原則上，處方中每味藥都應建立專屬性的鑒別。薄層鑒別法建議盡量采用特征成分和對照藥材為對照，特別是對于多基原藥材，采用對照藥材作為對照，其質控意義更大。顯微鑒別也是非常有價值的專屬性鑒別法，原粉入藥的藥味應建立顯微鑒別方法。

處方中含有毒性藥材的，應針對可能存在的毒性成分研究建立相應的質量控制方法，若毒性成分的中毒劑量與致死量十分接近，如川烏、草烏、雪上一枝蒿中的烏頭堿、雄黃中的三氧化二砷等，應建立限量檢查，規定含量限度;若毒性成分同時也是活性成分，如馬錢子中的士的寧、麻黃中的麻黃堿和偽麻黃堿等，應建立含量測定項，并嚴格規定含量范圍，以確保制劑的安全。對現代研究證明具有毒性的成分（如馬兜鈴酸），也應建立限量檢測，必要時應規定不得檢出。對于重金屬及有害元素、農殘、真菌毒素、有機溶媒殘留等外源污染物應加強檢測，其殘留量直接關系到中藥的安全勝，不宜根據實測值規定限量，建議執行國際通行標準，不符合要求的應查找原因并加以改正。

定量控制指標的選擇應具有代表性和全面性。定量控制指標的選擇應重點考慮與功效相關的主要藥味以及與臨床功能主治相關的活性成分，活性成分不清楚的應選擇有代表性的特征成分。同時應關注以下問題：（1）質量標準中的定量質控項目應能夠反映大部分藥味的提取、純化等工藝情況。對于由多條工藝路線組成的生產工藝，每一條工藝路線至少應建立一個含量測定項。（2）揮發性成分、熱敏性成分等能夠敏感反映產品質量的變化，應重點考察研究，與活性相關的應建立含量測定方法，并規定含量范圍。（3）對于大類成分（如總黃酮、總皂苷、總生物堿等）含量較高的制劑，應考慮建立總類成分的含量測定法。

多成分含量測定和指紋圖譜/特征圖譜是體現中藥多成分和中醫藥整體觀的有效方法，符合中藥質量控制中具有整體、宏觀分析的特點。含有多個明確活性成分，或處方中藥味分別按不同路線加工等情況，均有必要研究建立多個指標的含量測定。實現對中藥制劑多數指標成分的控制，一方面有助于提高質量標準的質控水平，另一方面也可將中藥生產過程中的控制直接在質量標準中得到體現。在現階段中藥有效成分絕大多數沒有明確的情況下，指紋圖譜/特征圖譜是實現鑒別中藥真實性、評價質量一致性和產品穩定性的重要工具，對于保證同一產品不同批次間的質量均一、保障臨床使用的安全性和均一性具有重要意義。

4重視穩定性研究在中藥質量控制方面的作用

穩定性研究是藥品質量控制研究的重要組成部分，貫穿于藥品質量研究的全過程，它與工藝研究、質量研究等是相輔相成的有機整體。穩定性研究不僅可以為藥品生產、包裝、運輸、貯藏條件的確定以及有效期的建立提供科學依據，同時也可為質量標準質控項目的設定以及含量限度的制定提供支掙性信息。中藥新藥穩定性研究有其特殊性，需要結合中藥特點，針對藥物的具體情況，合理設計試驗，全面選擇考察指標，客觀分析研究結果，體現中藥的整體性和系統性。

一般來說，中藥新藥穩定性研究應以質量標準以及藥典制劑通則中與穩定性相關的指標為考察項目，同時，還應根據具體品種的特點針對性的設置考察項目，比如，中藥外用制劑中經常含有原粉入藥的揮發性藥味，揮發性成分在具有自身藥效的基礎上，往往還有促進吸收的作用，因此，揮發性成分的含量變化情況對于評價制備工藝的合理性以及確定貯存和包裝條件具有重要的參考意義，應作為重點考察的內容之一。

對穩定性試驗結果的分析評估是穩定性研究的關鍵內容，不能僅局限于判斷檢查結果是否符合質量標準的要求，應對不同取樣時間點成分的一致性進行比較研究，深入探討分析藥品在考察期間的變化趨勢，只有這樣才能夠為藥品生產、包裝、運輸、貯藏條件的確定以及有效期的建立提供科學依據。

5結語

隨著社會經濟發展，人們對中藥制劑質量的要求越來越高。中藥質量控制研究是一項復雜的系統工程，制定科學的中藥質量控制方法，需要我們綜合運用中醫藥學、化學、生物學的理論和技術，從藥材、飲片、生產工藝、質量標準等多個方面開展系統研究。中藥質量控制應將中醫藥傳統理論與現代科學技術有機結合，以臨床價值為導向，充分體現“質量源于設計”、全過程質量控制的特點，逐步建立符合中醫藥特點的質量控制標準體系。