煙酸緩釋片的制備工藝研究

李海娟 肖漢文 林方育 符永紅

摘要：目的通過工藝研究結(jié)果，確定制備方法簡單、工藝穩(wěn)定、重現(xiàn)性好的煙酸緩釋片，并考察釋放度。方法采用濕法制粒工藝，并優(yōu)化工藝參數(shù)，制備煙酸緩釋片，對比不同條件下的釋放度。結(jié)果采用濕法制粒工藝制備煙酸緩釋片，確定處方工藝參數(shù)，且工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。討論制備煙酸緩釋片采取濕法制粒工藝，具有工藝簡單，調(diào)試參數(shù)較多，（刪除）工藝重現(xiàn)性高，商業(yè)生產(chǎn)易控等優(yōu)點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：煙酸；緩釋片；濕法制粒

煙酸（nicotinic acid）是維生素類藥物，也稱作維生素B3，具有良好的降血脂、擴(kuò)張外周血管、抑制血小板聚集等作用；但煙酸在臨床上不良反應(yīng)較多，引起嘔吐、腹瀉等胃腸道刺激癥狀（1-2）。因煙酸半衰期僅為45min，普通制劑的臨床劑量大，副作用大且用藥不方便。制成緩釋片，減少不良反應(yīng)和給藥次數(shù)，同時(shí)緩慢釋放藥物能夠減輕毒副作用，降低血藥濃度迅速升高而帶來的不良反應(yīng)，最終有利于療效的發(fā)揮。（3）

藥物制劑的處方工藝，其評價(jià)指標(biāo)往往有多因素組成，尤其是緩控釋制劑，除了對比外觀、硬度等基本性質(zhì)，更重要的是藥物釋放要符合一定的要求（4）。因此在處方確定的情況下，制備工藝是影響這些性質(zhì)的重要因素。本研究采用濕法制粒和壓片工藝來制備緩釋片，通過工藝的篩選優(yōu)化，得到穩(wěn)定的可放大生產(chǎn)的制備工藝。

選用確定的處方，對濕法制粒和壓片關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行考察，通過考察制粒的顆粒分布、片重差異及片的釋放變化，以確定影響藥物釋放的關(guān)鍵參數(shù)。

1、處方及工藝

1.1 處方

1.2 工藝

1.2.1 顆粒制備及混合、壓片：稱取處方量的煙酸、羥丙甲基纖維素K100M CR和HPC HXF，分別過60目篩，將物料置于濕法制粒機(jī)中預(yù)混合，加入粘合劑（配制濃度為1.6%的CMC-Na溶液）制粒，干燥，干顆粒過1.0mm的篩網(wǎng)整粒，顆粒加入硬脂酸鎂混合，測含量合格后壓片。

2、工藝篩選

2.1濕法制粒工藝參數(shù)對比

濕法制粒參數(shù)不同，影響顆粒的硬度和粒度分布，從而影響片劑的可壓性及釋放，因此我們對以下三個(gè)參數(shù)進(jìn)行考察：攪拌槳速度、制粒時(shí)間和加水量。檢測顆粒的粒度分布、壓片參數(shù)及釋放。

2.1.1 攪拌速度的影響

采用相同處方量、制粒時(shí)間和加水量，選擇攪拌槳速度為2r/s和5r/s進(jìn)行制粒，干燥、整粒后壓片，所得顆粒的粒度分布（圖1）、壓片參數(shù)（表2）和釋放曲線（圖3）如下。

本組實(shí)驗(yàn)在控制相同制粒時(shí)間和加水量條件下，選用2r/s和5r/s的攪拌速度制粒，顆粒流動性較好，所得顆粒粒度分布沒有顯著差異；壓片時(shí)，控制相同壓力、所得片的片重和硬度無明顯差異；經(jīng)釋放檢測對比，其釋放曲線相似；因此濕法制粒時(shí)，不同攪拌速度對顆粒的分布，壓片的硬度及釋放均無先明顯影響，說明制粒的攪拌速度不是影響煙酸緩釋片生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。因此我們選擇3r/s的常用攪拌速度進(jìn)行濕法制粒；

2.1.2 制粒時(shí)間的影響

選用相同的處方量，確定的攪拌速度3r/s，的攪拌速度，30%的加水量進(jìn)行濕法制粒，干燥、整粒、控制壓片壓力和片重進(jìn)行壓片。

本組實(shí)驗(yàn)在控制攪拌速度和加水量條件下，選用2min和10min進(jìn)行制粒，顆粒流動性較好，但所得顆粒粒度分布有顯著差異，制粒10min，干燥后整粒所得大顆粒相對較多，且顆粒較硬；壓片時(shí)，控制片重和硬度進(jìn)行壓片；經(jīng)釋放檢測對比，10min制粒釋放曲線較2min制粒明顯變慢；因此濕法制粒時(shí)，制粒時(shí)間是影響煙酸緩釋片生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。因此可以通過增加制粒時(shí)間調(diào)整顆粒的粒度和硬度，進(jìn)而調(diào)整釋放。

2.1.3加水量的影響

選用相同的處方量，3r/s的攪拌速度，制粒時(shí)間5min，加入水量分別是10%和30%進(jìn)行濕法制粒，干燥、整粒、控制壓片壓力和片重進(jìn)行壓片。所得顆粒的粒度分布（圖5）和釋放曲線（圖6）如下

本組實(shí)驗(yàn)在控制攪拌速度和制粒時(shí)間，加水量分別是10%和30%進(jìn)行制粒，所的顆粒有顯著差異，10%加水量，所制得顆粒相對大顆粒較少，細(xì)粉較多，流動性相對較差，30%加水量，所制得顆粒相對大顆粒較較多，細(xì)粉較少，且顆粒較硬，流動性相對較好；壓片時(shí)，控制片重和硬度進(jìn)行壓片；

經(jīng)釋放檢測對比，10%加水量制粒所得釋放曲線較30%時(shí)制粒明顯變快；平均快10%左右，且10h釋放大于90%；因此濕法制粒時(shí)，加水量是影響煙酸緩釋片生產(chǎn)的關(guān)鍵參數(shù)。因此可以通過調(diào)整加水量來調(diào)整顆粒的粒度和硬度，進(jìn)而調(diào)整釋放；

3、煙酸緩釋片的釋放對比

根據(jù)以上制粒攪拌速度，制粒時(shí)間、加水量的篩選，我們選擇3r/s的攪拌速度，制粒5min，加水量30%，按照選定的處方，制備顆粒、干燥、整粒、壓片，制備三批，對比樣品的批內(nèi)和批間的釋放差異。

3.1 釋放均一性

取同一批次生產(chǎn)的緩釋片，進(jìn)行釋放考察，結(jié)果表明，煙酸緩釋片批內(nèi)釋放均一性良好。

3.2 釋放重現(xiàn)性

按照相同工藝制備3批緩釋片，檢測其釋放度，其批間差異較小，工藝重現(xiàn)性好，該工藝合適放大生產(chǎn)。

4、結(jié)論：采用濕法制粒工藝制備煙酸緩釋片，顆粒的大小和硬度受制粒時(shí)間和加水量的影響較大，在濕法制粒過程中，可通過調(diào)整不同的時(shí)間和加水量，控制釋放度，工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。通過對煙酸緩釋片的制粒攪拌速度，制粒時(shí)間、加水量的篩選和工藝研究。確定煙酸緩釋片的處方工藝為：按照選定的處方，濕法制粒，3r/s的攪拌速度，攪拌制粒5min，加水量30%，制備濕顆粒、干燥、整粒、壓片。

5、討論：制備緩釋片采取濕法制粒工藝，具有工藝簡單，調(diào)試參數(shù)較多，工藝重現(xiàn)性高，生產(chǎn)易控等優(yōu)點(diǎn)，可調(diào)整不同的工藝參數(shù)進(jìn)行制粒，所得顆粒流動性好，壓片成型性好。

參考文獻(xiàn)：

[1]鮑光明，黑龍江省畜牧獸醫(yī) 2016（06上）：182-184.

[2]關(guān)靜，煙酸類藥物的研究進(jìn)展，沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011.13（2），110.

[3]國玉芝，煙酸凝膠骨架緩釋片的處方工藝研究，中國藥房，2009，20（1），45.

[4]陸兵，偏離度-緩控釋制劑處方優(yōu)化的指標(biāo)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999，30（8），348.

通訊作者：符永紅，本科，制藥高級工程師，海南通用康力制藥有限公司，研究方向：藥物研發(fā)。