甲狀腺激素與N末端腦鈉肽前體對非小細胞肺癌的診斷價值

王長江，許衛國

(上海市寶山區仁和醫院檢驗科，上海 200431)

肺癌是全球腫瘤相關疾病中病死率較高的一種臨床常見惡性腫瘤，是世界范圍內的重大公共健康問題[1]。肺癌可根據組織病理類型分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)兩類，其中，NSCLC約占肺癌類型的85%，其臨床表現包括肺部癥狀和非肺部癥狀，?？砂殡S著異源性激素的分泌[2-3]。有研究表明，NSCLC患者機體甲狀腺激素水平顯著改變，且與臨床病理分期存在密切關系，監測其變化可作為評估患者病情變化的參考[4]。近年來，有研究指出，血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)在肺癌患者體內存在水平的改變[5]，但目前國內外關于NT-proBNP與NSCLC的研究報道較少。本文旨在探討甲狀腺激素與NT-proBNP水平在NSCLC患者體內的變化及其臨床意義，以期為臨床NSCLC病情變化的監測提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年1月本院收治的150例經組織病理學確診的初診NSCLC患者作為觀察組，其中男96例，女54例，年齡47～74歲，平均(65.23±9.71)歲。根據病理組織結果，腺癌91例，鱗癌57例，腺鱗癌2例；根據分化程度，高分化癌38例，中分化癌42例，低分化癌70例；根據肺癌TNM分期標準[6]，Ⅰ期15例，Ⅱ期42例，Ⅲ期78例，Ⅳ期15例；根據腫瘤轉移情況，有轉移患者78例，無轉移患者72例。選取同時期收治的80例經組織病理學確診的其他癌癥初診患者作為其他癌癥對照組，其中男52例，女28例，年齡46～72歲，平均(64.67±9.83)歲。其他癌癥對照組中，胃癌20例，肝癌15例，腸道腫瘤14例，乳腺癌12例，食管癌8例，宮頸癌4例，胰腺癌2例，腎癌1例，前列腺癌1例。另選取同期本院體檢健康志愿者45例作為健康對照組，其中男30例，女15例，年齡46～73歲，平均(68.11±6.26)歲。3組研究對象在年齡、性別、吸煙史和基礎疾病等臨床基線資料方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院倫理委員會批準同意。納入標準：(1)年齡>45歲；(2)研究對象知情同意并簽署知情同意書；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)年齡≥75歲者；(2)體質量指數(BMI)≥30者；(3)有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心房顫動、腎臟衰竭、高肌鈣蛋白血癥等心臟疾病者；(4)有慢性阻塞性肺疾病者；(5)有全身免疫系統疾病和血栓疾病者；(6)近期有服用碘劑、奈西立肽等影響甲狀腺激素和NT-proBNP檢測藥物者；(7)健康對照組既往患有或現患有甲狀腺疾病者。

1.2方法 所有研究對象均于清晨空腹采集靜脈血5 mL，4 000 r/min離心10 min，排除脂濁、溶血標本，取上清進行甲狀腺激素和NT-proBNP檢測。甲狀腺激素包括總甲狀腺素(TT4)、總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、游離T3(FT3)、游離T4(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)，檢測使用美國貝克曼庫爾特DXI 800全自動化學發光分析儀及其配套試劑。NT-proBNP采用免疫熒光法進行測定，試劑盒購自瑞萊生物工程有限公司。比較3組及觀察組不同分化程度、不同TNM分期患者甲狀腺激素和NT-proBNP水平的不同。

2 結 果

2.13組甲狀腺激素和NT-proBNP水平的比較 觀察組患者FT3、FT4、TT3水平明顯低于其他癌癥對照組和健康對照組，觀察組患者NT-proBNP水平顯著高于其他癌癥對照組和健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；其他癌癥對照組TT3水平較健康對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)；3組患者TT4和TSH水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2觀察組甲狀腺激素、NT-proBNP水平與NSCLC分化程度、臨床分期、轉移情況的關系 觀察組Ⅰ～Ⅱ期和腫瘤無轉移患者FT3、FT4、TT3水平明顯高于Ⅲ～Ⅳ期和腫瘤有轉移者，而NT-proBNP水平呈相反趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。TT4和TSH水平在NSCLC分化程度、臨床分期、轉移情況各亞組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；甲狀腺激素和NT-proBNP水平與腫瘤分化程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 3組甲狀腺激素和NT-proBNP水平的比較

注：與觀察組比較，*P<0.05；與其他癌癥對照組比較，▲P<0.05

表2 觀察組甲狀腺激素、NT-proBNP水平與NSCLC分化程度、臨床分期、轉移情況的關系

注：與Ⅰ～Ⅱ期相比較，*P<0.05；與有轉移相比較，▲P<0.05

2.3甲狀腺激素與NT-proBNP水平在NSCLC患者中的相關性分析 由2.1和2.2結果可知，甲狀腺激素在各組間比較中差異有統計學意義的指標是FT3、FT4、TT3，Pearson相關性分析顯示，FT3、FT4、TT3與NT-proBNP水平呈負相關(r=-0.21、-0.163和-0.183，P<0.05)。見圖1。

圖1 甲狀腺激素與NT-proBNP水平在NSCLC患者中的相關性分析散點圖

2.4甲狀腺激素與NT-proBNP水平對NSCLC患者臨床分期和轉移情況的診斷價值 FT3、FT4、TT3、NT-proBNP對NSCLC患者Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期臨床分期診斷的ROC曲線下面積分別為0.831、0.813、0.713和0.786，靈敏度分別為75.4%、70.2%、73.7%和63.2%，特異度分別為82.5%、80.7%、63.1%和84.2%。FT3、FT4、TT3、NT-proBNP對NSCLC患者轉移情況診斷的ROC曲線下面積分別為0.896、0.714、0.628和0.742，靈敏度分別為80.6%、61.1%、72.2%和63.9%，特異度分別為88.9%、76.4%、79.3%和86.1%，見表3和圖2、3。

表3 甲狀腺激素、NT-proBNP水平對NSCLC患者臨床分期和轉移情況的診斷價值

圖2 FT3、FT4、TT3、NT-proBNP對NSCLC患者臨床分期的診斷ROC曲線

圖3 FT3、FT4、TT3、NT-proBNP對NSCLC患者轉移情況的診斷ROC曲線

3 討 論

肺癌是全世界發病率和病死率最高的常見惡性腫瘤，且其發病呈逐年升高趨勢，給人類健康帶來了極大的威脅。NSCLC在肺癌中的占比約為80%，其發病早期常無明顯癥狀，約85%的患者確診時已為中晚期階段。目前，肺癌的臨床治療效果尚不理想[7-8]。因此，尋找肺癌的早期診斷和判斷是否轉移的實驗室生物學指標具有重要臨床意義。有研究報道，肺癌可導致非甲狀腺疾病患者機體甲狀腺水平的改變以及腫瘤細胞分泌如利鈉肽、NT-proBNP等活性的多肽類物質[9-10]，且近年來國內外有少量研究報道NSCLC患者體內伴隨著甲狀腺激素和NT-proBNP水平改變，故本研究探索NSCLC患者甲狀腺激素和NT-proBNP水平的變化及相關性研究。

甲狀腺激素主要包括TT4、TT3、FT3、FT4和TSH。目前研究表明，甲狀腺激素在NSCLC的發生、發展及治療前后有變化，但其研究大多處于甲狀腺激素與NSCLC腫瘤分化程度、臨床病理分期及治療前后變化層面上[4]，甲狀腺激素與NSCLC腫瘤轉移情況的相關報道甚少。MOUSA等[11]研究認為，甲狀腺激素可通過下調基質金屬蛋白酶基因、血管生成支持基因和酪氨酸激酶受體(EGFR/ERBB2)基因等多種基因的表達，從而抑制腫瘤的轉移。本文在排除影響甲狀腺激素結果的其他疾病和藥物的前提下，研究NSCLC患者血漿甲狀腺激素水平的變化及其臨床意義。研究結果顯示，觀察組患者FT3、FT4、TT3水平明顯低于其他癌癥對照組和健康對照組，Ⅰ～Ⅱ期和腫瘤無轉移患者FT3、FT4、TT3水平明顯高于Ⅲ～Ⅳ期和腫瘤有轉移者。這與徐春華等[12]的研究結果一致，且本研究報道了甲狀腺激素水平在NSCLC腫瘤轉移患者中的變化。這種結果的變化可能與甲狀腺激素的合成減少、5′-脫碘酶活性的降低和甲狀腺激素受體抑制物活性增加等原因相關。

NT-proBNP是一種具有利尿、舒張血管和排鈉作用的多肽蛋白，是腦鈉肽(BNP)在內切酶作用下裂解產生的無活性N-末端片段，與BNP相比較，其半衰期更長，代謝更穩定，常用于心力衰竭的診治和病情評估。近年來，有少數研究報道腦鈉肽與肺癌之間存在密切關系。NOJIRI等[13]評估了肺癌患者術后并發癥與術前BNP水平之間的關系，研究結果顯示BNP水平與肺癌患者術后并發癥發生率呈正相關，表明BNP水平對肺癌術后并發癥危險度分級具有臨床應用價值。MASAGO等[14]探討了NSCLC患者血漿BNP水平與臨床病理因素的關系，檢測各臨床變量與血漿BNP單變量的關系，結果發現血漿BNP與腫瘤的發生呈負相關，有轉移的晚期NSCLC患者血漿BNP水平降低，提示BNP降低與晚期NSCLC遠處轉移的可能性。國內曹洪麗[15]研究發現，NSCLC患者血清NT-proBNP水平升高，且隨著治療效果的好轉，其水平可呈下降趨勢。NT-proBNP水平可在多種疾病中有變化，本研究在排除已知影響NT-proBNP檢測的基礎上，探討其在NSCLC中的變化，結果表明，觀察組NT-proBNP水平顯著高于其他癌癥對照組和健康對照組，Ⅰ～Ⅱ期和腫瘤無轉移患者FT3、FT4、TT3水平明顯高于Ⅲ～Ⅳ期和腫瘤有轉移者，此研究結果與曹洪麗[15]的研究結果相似，但與MASAGO等[14]的研究結果存在一定的差異，分析其原因可能與試驗的分組設計有所差別有關。

本研究結果顯示，FT3、FT4、TT3與NT-proBNP水平呈負相關，表明二者間可能存在某種分子機制，有待進一步的研究。本研究結果還顯示，FT3、FT4、TT3與NT-proBNP對NSCLC患者Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期臨床分期診斷具有較高的靈敏度和特異度，表明FT3、FT4、TT3和NT-proBNP對NSCLC臨床分期和腫瘤轉移的診斷具有一定的臨床應用價值。

4 結 論

NSCLC患者體內血漿FT3、FT4、TT3水平降低，NT-proBNP水平升高，并與疾病的臨床分期和轉移情況密切相關。FT3、FT4、TT3水平與NT-proBNP水平間呈負相關，且甲狀腺激素和NT-proBNP水平對NSCLC患者臨床分期和腫瘤轉移情況均具一定的靈敏度和特異度，故二者可能在NSCLC疾病的進展中起著相互作用。