藥企回收溶劑使用流程與工藝技術

徐行亮

摘 要：隨著貿易全球化進程發展、原料藥生產成本逐漸下降，藥品制造過程中所涉及工藝路線、原輔料、溶劑等將直接影響藥物制造的原輔料成本。進入新世紀后，工業化進程加快，我國生態環境的不斷惡化，在一定程度上限制化工制藥企業的發展。對于企業在面臨環保和利潤時，在藥物制造過程工藝路線和原料都有嚴格的相關GMP法規要求，變動的難度較大，時間較長，對于企業快速減低成本存在一定難度，現需要從溶劑一次性使用，逐漸優化為重復使用，從而降低制藥過程的成本，解決環境問題，從而企業利潤和長期面臨的環境問題得以解決。本文從制藥的GMP法規、溶劑回收工藝、設備等對其進行分析，并探索原料藥行業溶劑回收使用流程和工藝技術。

關鍵詞：回收溶劑;法規;回收工藝;設備選擇

原料藥生產企業如果需要使用回收溶劑，從最初的法規信息的學習、熟悉應用，實施過程的回收溶劑質量研究、根據產品的工藝特點需要確定回收溶劑哪些屬性需要控制（通過風險分析的方法）、確定回收溶劑工藝方法、持續能力、設備選擇、質量標準建立、回收溶劑被到原料藥生產的工藝驗證等，從質量角度梳理出簡要的流程，從計劃到最終的被使用整個實施過程需要多方面的考慮，才可以達到最終的使用目的、降低生產成本，從而避免出現大量廢棄溶劑難處理、以及環保問題。

1 相關法規對回收溶劑使用的要求

綜觀原料藥的相關法規，WHOGMP、歐盟GMP、cGMP均可以使用回收溶劑，要求均按照ICHQ7制定，其要求基本相同，甚至從環保和經濟角度支持回收溶劑的使用。中國GMP進行了適當的修改，不同之處，對具體操作要求進行細化。按照法規要求，原料藥生產一定是可以使用回收溶劑。

2 回收溶劑質量研究

對回收溶劑的雜質組成進行了系統研究，首先需要對生產過程中產生待回收溶劑的步驟進行分析，包括本步驟的使用原料中殘留的溶劑、反應過程有可能合成的雜質、有機物降解產生雜質、使用新鮮溶劑含有雜質等，另外還需要考慮非本步驟的情況，如設備進行不同步驟生產時殘留溶劑、或設備共用真空、放空等情況是否污染該步驟溶劑。對所有組成分析清楚后，可以考慮使用何種分析放進行檢測，對各組成雜質建立了相應的檢測方法（HPLC、GC、紅外、外觀、不揮發物、易揮發的無機鹽等），還可以進行回收溶劑與新購溶劑的雜質對比，最終得到系統的研究，有益于后期的風險分析、正式生產時異常情況可以進行快速原因分析，并得到解決。

3 回收溶劑風險分析

在回收溶劑被生產使用時應評估回收溶劑的使用風險，首先應從對產品質量的影響來判定溶劑的回收操作是否為關鍵步驟，回收溶劑對產品的雜質分布的影響，通常應從以下幾個方面進行考慮：①待回收溶劑的雜質情況;②待回收溶劑是來自產品的哪個幾個工序步驟、以及被使用的生產工序;③回收溶劑對產品質量的影響;④產品目前定位情況;⑤回收溶劑工藝穩定性;⑥是否得到官方許可。

回收溶劑一般不建議使用到其他產品工序中，除非得到相應的充分研究，足以證明對其他產品質量不影響。

4 回收溶劑工藝選擇

在之前的風險分析和雜質研究的基礎上，確定需要控制的項目后，才可以確定各雜質的去除方法，一般通過以下方法進行選擇：①除水分的方法較多，如干燥、蒸餾（精餾、超重力、精餾等）、分子篩、膜滲透等，另外還需要考慮最終回收溶劑的水分要求;②除不揮發性的鹽或有機物，可以選擇具有蒸發功能的回收工藝即可;③對于與有效成分難分離的雜質，需要考慮使用精餾（共沸、差壓、萃取等）、超重力、膜滲透的方法;④易揮發物的有機物或鹽，需要考慮前級處理，如硼酸可以使用液堿中和后再進行精餾;薄荷醇易升華可以考慮增加分離級數進行分離;⑤復雜的體系可能需要多個步驟才能實現分離，比如蒸發與精餾、精餾與膜滲透進行聯合使用。

5 回收溶劑設備選擇

5.1 膜設備

使用滲透汽化膜分離技術進行有機物脫水方法或除雜，可代替代傳統的分離方法，如蒸餾、萃取、吸附、精餾等。滲透膜一般可以使用高分子聚合物或無機材料，就可分為有機膜和無機膜。有機膜與無機膜相比，因制作難度低，材質來源較廣，現早已被應用，其單位膜面積的成本較低，具有一定的優勢，但是因有機材質的特殊性，導致其耐酸堿性較差。最近幾年，無機膜發展較快，但是無機膜的制造成本依然較高，但其具有一定的耐酸堿、耐高溫、機械強度較高、通量較大等優點不斷的被市場接受。

目前膜行業發展較快，規模大的膜制造廠家已經具備生產、缺陷檢驗、測試和工藝計算能力，具備相當的可靠性，在新環保要求下，回收溶劑使用膜設備生產能耗較低，但是設備一次性投入較高，選擇設備時需從長遠的角度考慮，選擇合適的設備。

5.2 精餾塔

精餾塔技術發展已經超過100年，目前已經成為最為廣泛的分離技術，具有以下特點：①精餾塔流程通常較為簡單，也可以間隙操作，也可以連續操作;②不管在制藥還是化工類型的企業，精餾塔設備適用范圍廣;③可以和其他設備聯用，可以作為膜分離的前級處理;④精餾塔能耗較高，不能突破溶劑與溶劑的共沸極限，需要使用共沸精餾、差壓精餾、萃取精餾等;⑤精餾塔設備使用和維護得當，使用壽命較長;⑤多年的發展及廣泛的使用，目前已有相當的成熟的工程設計經驗與一定的理論基礎研究，可以使用ASPEN或PRO II系列軟件就可以實現精餾工藝模擬、過程分析、設備尺寸規程確定;⑥操作過程簡易，容易工程化、自動化，極少的自動化投入就可實現自動生產，方便企業節省勞動力。

因而直到現在，在考慮混合物溶劑分離或化工產品提純，精餾任然為首選的工藝方法，特別在精細化工領域。

5.3 超重力

從工藝技術特點來說，超重力的工藝原理與精餾的工藝原理相似，都是通過分離級數來實現，但是二者在增加分離級數的方法上存在差異，精餾塔主要通過填料的高度和其特性來增加分離塔板數，超重力則是通過調節轉鼓離心力和轉鼓內部空間結構來增加分離塔板數，但是由于轉鼓和內部空間結構特點，使超重力的分離塔板數限制30快板以內，當然超重較精餾有一定的技術優勢：效率高、能耗低;高度低、體積小，處理時間短，持液量小，抗堵能力強;操作簡單、維護方便;投資省、管理成本低。

5.4 混合使用

從工藝選擇上我們可知，回收工藝可能是多樣聯合使用，也同樣決定設備可以多樣聯合使用，比如75%乙醇（含水25%）脫水到1%以下，如果選擇精餾工藝，就需要選擇共沸精餾，至少需要兩臺精餾塔實施，能耗較高，還會存在引入其他雜質，原料藥生產不建議考慮，如果選擇精餾和膜設備聯用的方法，既不會引入雜質，能耗較低，工藝容易操作，再如90%DMF（10%水，含有氯化鈉）脫水到0.2%以下，精餾塔可以很容易達到要求，但是氯離子對設備腐蝕比較嚴重，可以選擇蒸餾和精餾聯用，就可以很好的完成溶劑回收任務。在原料藥生產過程中，因工藝差異化較大，亦可以選擇與其他類型的設備聯用。

5.5 設備材質

制藥企業的原料藥生產中，如果處理的溶劑或溶劑內不含有物特殊的腐蝕性組成時，優先考慮不銹鋼和搪玻璃材質，特別是304，易加工、經濟耐用、耐弱酸腐蝕、易清潔等特點，藥企優先考慮的材質，如果存在一定腐蝕性組成時可以考慮搪玻璃、316L、雙相鋼、鈦材等。如果耐腐蝕性材質投入價格較高，可以考慮溶劑回收前使用堿調節酸堿度，如果不適合調節pH可以考慮搪玻璃設備。

6 質量標準建立

質量標準是否需要建立，不是所有回收溶劑都需要建立完成的質量準，并進行檢測放行，完全取決于工藝風險的分析，風險較大的回收溶劑建立完善的質量標準，并檢測放行，如果風險較低，甚至定期抽檢即可或不檢。如果減少檢測項目，也是需要根據回收溶劑質量研究和風險分析的結果確定檢測項目。

7 使用回收溶劑工藝驗證

驗證前可以借助研發實驗，通過實驗確定回收溶劑是否可以使用，預先確定對產品質量是否存在影響，驗證時需要按照最差條件進行驗證。一般回收溶劑生產少量批次，并被用于工藝驗證，對回收溶劑的工藝穩定性研究存在一定欠缺，如果有條件可以先研究回收溶劑的工藝穩定性，是否有雜質富集現象，不具備條件時，需要定期進行回收溶劑的質量回顧，以確定回收溶劑是否存在工藝穩定性問題。

8 結束語

原料藥企業生產過程不可避免的會面臨使用回收溶劑問題，需要從相關法規熟悉回收溶劑使用流程、選擇合適的工藝技術和設備、直到生產正式使用回收溶劑，才可以為企業降低生產成本、解決環保問題、提高產品競爭力。

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