慢性蕁麻疹病因及發病機制研究進展

劉大曼

[摘要]慢性蕁麻疹是一種臨床治療困難的過敏性皮膚病，病因尚未明確。發病機制復雜。該文就目前慢性蕁麻疹病因及發病機制（包括自身免疫、T細胞異常、凝血系統異常、感染等）的研究進展予以綜述。

[關鍵詞]慢性蕁麻疹;發病機制;病因

[中圖分類號]R758.24 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）06-0257-02

慢性蕁麻疹（CU）是持續或反復發作且病程超過6周的蕁麻疹。CU病因常不明確，自身免疫、物理刺激、感染、血管炎、某些物質誘發的過敏反應與部分CU的發病有關。病因無法確定的CU，臨床自發出現，不是由物理環境刺激誘發，稱為慢性特發性蕁麻疹（CIU）或慢性自發性蕁麻疹（CSU）。皮膚中肥大細胞的持續激活是CU發病的一個標志，但肥大細胞活化的原因尚不清楚。本文就CU相關病因及發病機制的最新研究進展作一綜述。

1自身免疫

近年來自身免疫學說是CU發病的公認假說。在各種內部和外部因素誘導下，B細胞合成和分泌IgE抗體。IgE抗體通過Fc段與肥大細胞、嗜堿性粒細胞等表面高親和力IgE受體（Fc ε RI）a亞基結合，誘導肥大細胞、嗜堿性粒細胞的活化，釋放炎癥介質使機體處于過敏狀態。同樣的抗原再次接觸或進入人體，信號通過Fc ε RI傳導，促使肥大細胞或嗜堿性粒細胞等脫顆粒，釋放一系列化學介質。Fc ε m和抗IgE抗體在自身免疫因素導致蕁麻疹中有一定作用，自身免疫、自身抗原和IgE自身抗體參與CSU的發病機理。CSU患者大多數IgG自身抗體呈陽性，這些自身抗體可直接與Fc εRIa、細胞表面低親和力IgG受體（Fc ε RIII）結合，作用于肥大細胞、嗜堿性粒細胞，誘導組胺釋放，具有此功能的抗Fc ε RIa自身抗體主要是IgGl和IgG3.嗜堿性粒細胞和肥大細胞的組胺釋放試驗、嗜堿性粒細胞活化試驗和自體血清皮膚試驗證實CU患者血清中存在IgG3，血清中抗FcεRI自身抗體可直接與FcεRI的a亞基結合，直接作用于皮膚肥大細胞表面FcεRI，其中25%CU通過嗜堿性粒細胞導致一系列炎癥介質釋放，誘發機體過敏炎癥反應。

Sun等通過對CIU、急性蕁麻疹患者及正常人進行自體血清皮膚試驗和過敏原測定發現，CIU患者血清中除抗Fc ε RI抗體和抗IgE抗體外，還可檢測到抗甲狀腺自身抗體，抗Fc ε RI和抗IgE抗體在CIU發病中起關鍵作用，而抗甲狀腺自身抗體對CIU發病有間接作用。抗甲狀腺自身抗體可通過在肥大細胞表面上與Fc ε RI結合來誘導組胺釋放。IRE類的其他自身抗體都可與肥大細胞結合，促進其增殖和活化。CSU在某種程度上反映一些自身免疫性疾病的發生，特別是合并其他自身免疫性疾病時，如IgA缺乏癥患者常伴發CUS。

2T細胞異常

近年來研究發現，Th1細胞、Th2細胞之間平衡失調（Th1型細胞因子的分泌不足，Th2型細胞因子的過度分泌）與CU發生有關，諸多細胞因子共同作用引起CU。不同T細胞可分泌不同細胞因子，分別介導外源性病原體的免疫應答、細胞外病原微生物的清除并參與變態反應。RaaP等通過對CSU患者和健康捐獻者的皮膚樣品評估發現，白細胞介素-31（IL-31）在CSU患者皮膚中強烈表達。嗜堿性粒細胞是涉及炎癥性皮膚疾病（包括CU）發病機制的重要效應細胞，受到抗IgE、IL-3或甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸刺激后釋放IL-31.IL-31誘導的趨化作用以及IL-4和IL-13的釋放，可被抗IL-31受體A和抗抑瘤素M受體抑制，然而嗜堿性粒細胞組胺釋放和外源化CD63以及CD203c并不受IL-31的影響。

Th17細胞也參與CU的發病。Th17細胞可通過募集、活化中性粒細胞，參與皮膚炎癥的維持，產生遲發相反應。有學者通過比較CU患者與正常人外周血T淋巴細胞亞群分布情況發現，CU患者的Th2細胞比率升高，Thl7細胞所比率下降，Thl細胞、調節性T細胞并無變化，提示Th2和Th17在CU的細胞免疫過程中有一定作用，并可能影響CU的治療。

3凝血系統異常

血小板參與許多病理生理過程，包括炎癥和免疫，其表面有各種粘附和免疫受體，儲存的顆粒經激活可釋放多種炎癥介質和免疫調節因子、趨化因子、生長因子和活性氧（ROS）。通過Fc ε RI途徑可使肥大細胞活化導致細胞內和細胞外ROS生成，ROS作為自分泌、旁分泌系統的信使分子，在宿主防御（例如吞噬作用）過程中起作用，但是ROS過度產生導致內皮功能障礙和血管通透性增加，造成組織損傷和炎癥，甚至細胞死亡。兒童CSU患者血漿中ROS水平明顯上升，提示ROS與CSU活動度呈正相關。學者認為血小板可作為C[中炎癥介質、凝血因子、組胺釋放之間的一個傳遞鏈條或者鏈接信號，其數值變化提示CU病情的變化、炎癥的程度。自體血清皮膚試驗陽性CU患者平均血小板體積顯著升高，平均血小板體積與CU疾病的嚴重程度呈正相關。Isiksacan等研究顯示，CU患者經瑞舒替汀和凝血酶受體激活肽刺激后血小板凝集顯著減少，而二磷酸腺苷和花生四烯酸刺激后血小板聚集則不受影響。此外，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間和纖維蛋白原水平在CU組與對照組之間沒有顯著差異，而D-二聚體水平在CU患者中顯著升高，D-二聚體的測定對于CU患者病情評估具有一定價值。

凝血酶可通過活化蛋白酶激活受體激活并刺激肥大細胞脫顆粒釋放炎癥介質，增加內皮細胞的通透性，誘發蕁麻疹發生。通過對多名CSU患者凝血過程的全面分析，CSU患者血纖維蛋白原、D-二聚體、纖維蛋白和纖維蛋白原降解產物以及可溶性纖維蛋白單體復合物顯著升高，而凝血酶原片段1±2則無統計學意義，提示CSU患者處于高凝狀態，并與CSU疾病嚴重程度顯著相關，甚至非常少量凝血酶都可以在體內產生纖維蛋白。凝血途徑被激活產生凝血酶在CU發病中發揮著作用，然而凝血機制在CU發病中具體與風團形成、疾病活動和肥大細胞活化的確切作用有待進一步研究。

4感染

感染可引起機體體液、細胞免疫應答失衡，介導多種炎癥介質及細胞因子的釋放，通過IgE或非IgE、補體等途徑，激活肥大細胞、嗜堿性粒細胞，合成并分泌組胺、白三烯等多種炎癥介質、細胞因子。感染在慢性蕁麻疹發病中起到重要作用，各類病原體的隱性或臨床感染均可誘發或加重蕁麻疹。病毒感染得到控制后蕁麻疹皮損完全消失，皰疹病毒和肝炎病毒是兒童和成人蕁麻疹的常見誘因，提示病毒感染是CU一個潛在觸發因素。學者應用尿素14C呼氣試驗對88例CU患者和43例健康體檢者進行幽門螺旋桿菌（HP）檢測，提示HP感染與慢性蕁麻疹發病有一定相關性。HP進入人體后通過分子模擬誘導機體產生抗Fc ε RI和抗IgE抗體，破壞胃腸道黏膜障，腸道內的抗原、促炎癥因子易被人體吸收，從而導致CU發生或加重。CU患者HP感染率明顯高于正常人，血清中可檢測到抗幽門螺桿菌抗體，證實HP感染與CU有關。但，目前國內外關于HP和CU發病之間的必然聯系，還存在爭議，需進一步研究。

5其他

脂質運載蛋白-2能夠結合fMLP、血小板活化因子、白細胞三烯B4和脂多糖，抑制炎癥反應，在誘導細胞凋亡和感染的急性期反應中起重要作用，可增強宿主防御，將炎性細胞募集到受損組織，并限制健康組織炎癥反應潛在有害作用。Trinh等對CU患者與健康對照者研究發現，促炎細胞因子IL-6和腫瘤壞死因子-α與抗炎脂肪因子（脂聯素和IL-10）之間失衡，CU患者血清中IL-6、TNF-α和脂質運載蛋白-2水平升高，脂聯素水平降低，脂質運載蛋白-2水平升高與CU疾病活動評分呈負相關，而IL-6水平與CU呈顯著正相關，提示脂質運載蛋白-2可作為CU病情活動及抗組胺藥物療效反應一個指標。

6小結

CU發病機制復雜，大量血清學試驗證據使自身免疫學說成為最能被接受的學說之一，除此之外，T細胞失衡、凝血途徑異常、感染、脂質運載蛋白-2等也參與了CU發生發展。通過對CU病因、發病機制的研究方面取得的新進展將為CU的臨床治療提供新思路。