Minitab軟件在藥品穩(wěn)定性研究中的運(yùn)用

李蓓 楊秀珍

[摘要]目的：通過(guò)案例說(shuō)明Minitab曲軟件在藥品穩(wěn)定性研究中的應(yīng)用。方法：通過(guò)Minitab軟件對(duì)藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的分析，說(shuō)明如何運(yùn)用Minitab軟件預(yù)測(cè)藥品有效期。結(jié)果：運(yùn)用Minitab軟件在藥品研發(fā)階段可通過(guò)分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)有效期，為有效期的制定提供理論依據(jù)。結(jié)論：Minitab軟件可運(yùn)用于藥品穩(wěn)定性研究，預(yù)測(cè)產(chǎn)品藥品的有效期。

[關(guān)鍵詞]Minitab軟件;穩(wěn)定性研究;有效期

[中圖分類(lèi)號(hào)]F407.72;F273.2：F224 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)H2096-5249（2019）06-0278-02

1972年Minitab成立于美國(guó)的賓夕法尼亞州州立大學(xué)，目前全球100多個(gè)國(guó)家、4800多所高校開(kāi)始使用Minitab軟件。Minitab軟件適用于質(zhì)量改善、教育和研究應(yīng)用領(lǐng)域的統(tǒng)計(jì)。是領(lǐng)先的質(zhì)量管理和六西格瑪實(shí)施軟件工具，也是持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)的良好工具軟件。Mintab的功能比較多，包括過(guò)程能力分析、控制圖等。從Minitabl7開(kāi)始開(kāi)發(fā)了穩(wěn)定性研究功能，對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)可將此功能用于產(chǎn)品研發(fā)階段，用以預(yù)測(cè)產(chǎn)品有效期;產(chǎn)品上市后可用于產(chǎn)品回顧中穩(wěn)定性趨勢(shì)分析，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題批次。本文主要介紹Minitab軟件在藥品研發(fā)階段的穩(wěn)定性研究。

1Minitabl8在藥品穩(wěn)定性研究中的運(yùn)用

Minitabl8可運(yùn)用于產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，包括藥品研發(fā)階段的穩(wěn)定性研究、比較不同批次產(chǎn)品穩(wěn)定性等。

1.1案例分析

以下為A藥品研發(fā)階段中試三批的長(zhǎng)期穩(wěn)定性有關(guān)物質(zhì)（總雜質(zhì)）檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，為分析三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性及有效期的預(yù)測(cè)，采用Mintabl8對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，總雜含量不超過(guò)1%。

1.2.Minitab軟件的具體操作

（1）打開(kāi)Minitab軟件一將上表中數(shù)據(jù)張貼到軟件中工作表區(qū)域一統(tǒng)計(jì)一回歸一穩(wěn)定性研究一穩(wěn)定性研究，見(jiàn)圖1.

（2）出現(xiàn)下圖2后，按照下圖紅框，選擇“響應(yīng)”欄、“時(shí)間”欄和“批號(hào)”欄，填寫(xiě)規(guī)格上下限，對(duì)于沒(méi)有上限或下限的不填寫(xiě)。點(diǎn)擊“選項(xiàng)”欄，出現(xiàn)下圖右邊對(duì)話(huà)框，選擇“批次是固定因子”，“百分之物質(zhì)（對(duì)應(yīng)于均值響應(yīng)）”、“置信水平95%”、“合并批次的AlPha值0.25”，點(diǎn)擊確定。

（3）點(diǎn)擊下圖3左邊紅色箭頭所指的“圖形”，出現(xiàn)下圖右邊對(duì)話(huà)框，按照紅色方框中勾選，點(diǎn)擊確定。（4）出現(xiàn)所有批次及殘差的四合一圖，見(jiàn)圖4.

1.3數(shù)據(jù)分析

1.3.1四合一圖的分析

殘差的“正態(tài)概率圖”：應(yīng)該大致為一條直線(xiàn);殘差“與擬合值”點(diǎn)：應(yīng)當(dāng)在0的兩端隨機(jī)分布;殘差“與順序圖”：圖中的殘差應(yīng)圍繞中心線(xiàn)隨機(jī)分布。因?yàn)橹狈綀D的外觀(guān)取決于用來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)分組的區(qū)間數(shù)，所以請(qǐng)勿使用直方圖評(píng)估殘差的正態(tài)性。

1.3.2有效期圖

軟件可顯示所有批次合在一起的有效期圖，有效期為24.7個(gè)月，由圖可知紅色線(xiàn)表示的180902達(dá)到限度的時(shí)間最短。從三個(gè)批次單獨(dú)的有效期圖可見(jiàn)180901的有效期26.8個(gè)月，180901為24.7個(gè)月，180903為26.5個(gè)月;可見(jiàn)合圖的有效期選擇的所有批次中最短的有效期。見(jiàn)圖5、圖6.

1.3.3.會(huì)話(huà)框中的數(shù)據(jù)分析

Minitab軟件會(huì)從“時(shí)間”、“批次”和“批次*時(shí)間”交互作用項(xiàng)的全模型開(kāi)始分析。當(dāng)其對(duì)應(yīng)的P值小于在合并批次的AlPha中指定的值（ICH規(guī)定為0.25）進(jìn)行比較。如果交互作用項(xiàng)的P值小于a，則表明交互作用明顯，應(yīng)考慮交互作用。若大于a，則表明交互作用不明顯，將去除該項(xiàng)進(jìn)一步簡(jiǎn)化分析。如下圖“批次”的P值為0.221，小于0.25，表明不同批次截距不同，可能存在工藝不穩(wěn)定、批間差異較大的因素;“批次*時(shí)間”的P值為0.884，表明批次*月的交互作用不大，該品種3個(gè)驗(yàn)證批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與時(shí)間擬合的線(xiàn)性方程基本一致，即斜率基本一致。從回歸方程也可以證實(shí)以上的說(shuō)法。

1.3.4結(jié)果

A藥品預(yù)測(cè)的有效期為24.7個(gè)月，工藝驗(yàn)證的三個(gè)批次存在的一定的差異，需進(jìn)一步查找原因;不同批次藥品的降解速率無(wú)明顯差異。

2結(jié)論

Minitab軟件可用于藥品的穩(wěn)定性研究，通過(guò)不同批次的回歸方程或“批次”和“批次*時(shí)間”交互作用P值可以判定不同批次間的差異，判斷不同批次的降解趨勢(shì)是否一致，預(yù)測(cè)藥品的有效期。

3討論

3.1目前藥品穩(wěn)定性研究一般采用的是數(shù)據(jù)（符合標(biāo)準(zhǔn)的前提下）與相鄰數(shù)據(jù)RSD%不超過(guò)3.0%，與0月相比RSD%不超過(guò)5.0%來(lái)判定穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是否符合要求。未采用統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)行分析，Minitab軟件提供了更為統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析方式。

3.2各批至少有三個(gè)數(shù)據(jù)才能分析，否則系統(tǒng)會(huì)提示無(wú)法分析。

3.3當(dāng)藥品在一段時(shí)間內(nèi)的降級(jí)呈非線(xiàn)性時(shí)，可采用Box-Cox變換使關(guān)系變?yōu)榫€(xiàn)性。當(dāng)殘差并非呈正態(tài)分布或不具有恒定的方差時(shí)，也可以對(duì)響應(yīng)數(shù)據(jù)執(zhí)行Box-Cox變換。當(dāng)變換數(shù)據(jù)時(shí)，Minitab會(huì)變換響應(yīng)數(shù)據(jù)并將其用于分析。在大多數(shù)情況下，除非數(shù)據(jù)的偏斜非常大，否則不必糾正非正態(tài)性。