當歸六黃湯對橋本甲狀腺炎臨床療效及免疫功能的影響

郭逸　裴迅　房驄驄　左新河

摘要 目的：探究當歸六黃湯治療橋本甲狀腺炎患者臨床療效，及對免疫功能的影響，為橋本甲狀腺炎患者治療方案選擇提供參考。方法：選取2015年10月至2017年9月湖北省中醫院收治的橋本甲狀腺炎患者82例作為研究對象，按照就診順序編號，雙號設為對照組，單號設為觀察組，每組41例。對照組采用常規西藥治療，觀察組在西藥治療基礎上再予以當歸六黃湯加減辨治，2組患者均連續治療3個月為1個療程。比較2組患者治療前、后中醫癥狀積分、免疫功能指標（IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-23、IL17A）、甲狀腺病情進展情況（甲狀腺重大、甲狀腺結節、一過性甲狀腺毒癥、亞臨床甲減等）。完成治療后根據患者中醫癥狀積分的變化，判斷臨床療效并進行組間比較，收集治療過程中2組患者藥物不良反應情況并比較。結果：1）完成治療后2組患者臨床癥狀積分明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，觀察組癥狀總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。2）1個療程后，2組患者IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-23、IL-17A較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。3）治療過程中對照組患者甲狀腺重大、甲狀腺結節、一過性甲狀腺毒癥、亞臨床甲亢、亞臨床甲減率于治療前下降但治療前后比較，差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組患者上述并發疾病率均較治療前明顯下降，且均低于對照組（P<0.05）。4）2組患者治療過程中藥物不良反應率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：當歸六黃湯加減辨治橋本甲狀腺炎，可有效恢復患者Th1和Th2間維持的免疫平衡狀態，減輕橋本甲狀腺炎臨床癥狀，緩解病情進一步進展，提升臨床療效，且安全性高，具有較高的臨床價值。

關鍵詞 橋本甲狀腺炎;當歸六黃湯;免疫功能;輔助性T細胞1/輔助性T細胞2;安全性;病情進展

Effects of Danggui Liuhuang Decoction on the Clinical Efficacy and Immune Function of Hashimoto′s Thyroiditis

Guo Yi，Pei Xun，Fang Congcong，Zuo Xinhe

（Department of Endocrinology，Hubei Provincial Traditional Chinese Medical Hospital，Wuhan 430070，China）

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy of Danggui six yellow soup in the treatment of Hashimoto′s thyroiditis，and the influence on the immune function，and provide reference for the choice of treatment options for the patients with Hashimoto′s thyroiditis.Methods：A total of 82 patients with Hashimoto′s thyroiditis admitted in our hospital in October 2015 to September 2017 in were selected as the research subjects.According to the serial number，41 cases of the double number were set as the control group，and the single number was set up as 41 cases in the study group.The control group was treated with conventional western medicine，and the study group was treated with six yellow Decoction on the basis of Western medicine，and the two groups were treated for 3 months in a continuous period.The scores of TCM symptoms and immune function indexes（IFN-gamma，TNF-alpha，IL-2，IL-1，IL-6）before and after treatment were compared，and the progress of thyroid disease（thyroid gland，thyroid nodule，hyperthyroidism，subclinical hyperthyroidism，subclinical hypothyroidism）were compared.After completing the treatment，according to the change of the symptom score of the patients，the clinical effect was judged and the group was compared，and the adverse drug reaction of the two groups of patients was collected and compared.Results：1）After the treatment，the clinical symptom score of the two groups was obviously reduced，and the study group was obviously lower than the control group.The total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.2）After a course of treatment，the two groups of patients with IFN-gamma，TNF-alpha and IL-2 were lower than before the treatment，and the study group was significantly lower than the control group（P<0.05），IL-1 and IL-6 were slightly lower than before the treatment，but there was no statistical difference before and after treatment（P>0.05）.3）During the treatment，the thyroid gland，thyroid nodule，hyperthyroidism，subclinical hyperthyroidism，subclinical hypothyroidism and subclinical hypothyroidism decreased before and after treatment，but there was no significant difference before and after treatment（P>0.05），and the rate of concurrency disease in the study group was significantly lower than that before the treatment，and all were lower than that of the treatment group.Group（P<0.05）.4）There was no significant difference in the rate of adverse drug reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：The treatment of Hashimoto′s thyroiditis with Danggui six yellow soup can effectively restore the state of immune balance maintained between Th1 and Th2，alleviate the clinical symptoms of Hashimoto′s thyroiditis，alleviate the further progress of the disease，improve the clinical efficacy，and have high safety and high clinical value.

Key Words Hashimotoundefineds thyroiditis;Danggui Liuhuang decoction;Immune function;Helper T cell 1/Helper T cell 2;Safety;Disease progression

中圖分類號：R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.014

橋本甲狀腺炎（Hashimoto Thyroiditis，HT）屬自身免疫性甲狀腺炎。于1912年由日本的橋本首次報道以來，已成為臨床較為常見的甲狀腺疾病。甲狀腺內出現彌散性淋巴細胞和漿細胞浸潤，導致間質纖維化，腺體萎縮，及腺胞發生嗜酸性病變。臨床初次確診的HT患者小部分出現甲狀腺功能亢進，部分出現甲狀腺功能減退，大部分患者甲狀腺功能正常。但隨著病情的進展可能導致甲狀腺功能改變而發生一過性甲狀腺毒癥、亞臨床甲減，隨著甲狀腺纖維的病理改變而出現甲狀腺腫大、甲狀腺結甚至發展成為甲狀腺癌[1]。自身免疫障礙導致HT是臨床公認的病因機制。輔助性T細胞1型（Th1）功能異常是主要的免疫異常原因。臨床根據HT患者是否出現甲狀腺功能異常而采用不同的治療方案。治療目標均為降低甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體、改善患者自身免疫狀態、延緩或者防止病情進展。近年來中醫藥成為治療HT方案中的重要選項之一[2]。目前尚無權威組織或機構對HT制定中醫病名。但查閱古典醫籍，發現古醫書中對“癭病”“虛勞”等疾病的描述與HT較為契合。且歷代古醫書中對“癭病”“虛勞”的病因病機均有較為詳盡的描述。《諸病源候論》中論述“癭病”為：“癭者由憂恚氣結所生，亦日飲沙水，沙隨氣入于脈，搏頸下而成之”[3]。現代中醫家對HT進行辨證總結認為，HT患者病因為痰凝、血瘀、氣滯、濁氣，治則應為：健脾益氣、清熱解毒、活血化瘀為基礎，加減辨治。本研采用當歸六黃湯加減辨治不同中醫證型的HT患者，觀其臨床療效及對免疫功能的影響，以期指導該疾病臨床的診治。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2017年9月湖北省中醫院收治的橋本甲狀腺炎患者82例作為研究對象，按照就診順序編號，雙號設為對照組，單號設為觀察組，每組41例。2組患者性別、年齡、體質量、體質量指數、病程、中醫證型比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 診斷標準 西醫診斷符合2008年中國醫學會內分泌學分會制定的《中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺炎》[4]中對慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（橋本甲狀腺炎）的診斷標準：彌漫性甲狀腺腫大、質地較韌尤其是伴峽部、錐體葉腫大，則出診為疑似HT。若血清TPOAb、TgAb均為陽性，則確診為HT。確診為HT后，由高年資中醫師按照《中醫病證診斷療效標準》[5]中癭瘤的診斷及辨證分型標準對患者進行中醫辨證：風熱痰凝型：局部結塊疼痛明顯，伴惡寒發熱，頭痛，口渴，咽干，苔薄黃，脈浮數或滑數;氣滯痰凝型：腫塊堅實，輕度作脹，重按疼痛，痛常反射至后枕部，或喉間有梗死感，痰多，大多無全身癥狀，苔薄膩，脈弦滑。

1.3 納入標準 1）年齡18～65歲;2）均為首次確診為HT;3）符合西醫慢性淋巴細胞下甲狀腺炎診斷標準及中醫風熱痰凝型、氣滯痰凝型證候;4）符合病情觀察或藥物治療指征且無多種藥物過敏史者;5）患者了解參加此次研究利弊，具備條件配合研究方案中各項配合工作條件，并原因配合各項研究工作，簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并有其他免疫系統缺陷、內分泌系統疾病及嚴重呼吸系統、消化系統、血液系統、泌尿系統、神經系統疾病者;2）需行手術治療者;3）甲亢或甲狀腺毒癥等左甲狀腺素鈉片使用禁忌者;4）哺乳期或妊娠期婦女。

1.5 脫落與剔除標準 1）受試者無法按照既定治療方案治療，影響治療的有效性和安全性評價者;2）方案執行過程中患者出現嚴重不良事件、并發癥和特殊生理變化，無法繼續完成既定方案者;3）因非治療原因致療程未結束患者退出試驗、失訪或死亡者;4）中途因自身原因退出者;5）隨訪資料不完整者。

1.6 治療方法 2組患者入組后對其進行生活飲食習慣指導，盡可能采用低碘飲食。患者甲狀腺功能正常則每6個月檢測1次甲狀腺功能及超聲檢查，觀察病情;若患者伴隨甲減或亞臨床甲減則次采用左甲狀腺素鈉片（深圳市中聯制藥有限公司，國藥準字H2001000）1片/d，晨起空腹溫水送服，并根據甲狀腺功能及免疫指標按照醫囑調整用量），患者有甲狀腺腫無甲減也用左甲狀腺素鈉片治療以減小甲狀腺腫。觀察組在西藥治療基礎上再予以當歸六黃湯加減辨治。當歸六黃湯組方：炙黃芪60 g、生、熟地黃各20 g、酒當歸15 g、蛇舌草30 g、黃芩、黃柏、黃連、炒梔子各9 g，半枝蓮、浙貝母、夏枯草、淫羊藿、制乳香、制沒藥、肉桂各15 g。加減辨治：風熱痰凝型加用防風、荊芥、昆布、海藻、羌活、升麻、連翹、牛蒡子各5 g、氣滯痰凝型加用柴胡、陳皮、川芎、香附、芍藥、炙甘草各10 g。水煎，早晚餐后服用，每日1劑。2組患者均連續治療3個月為1個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫癥狀積分 完成治療后根據患者中醫癥狀積分的變化，判斷臨床療效并進行組間比較，收集治療過程中2組患者藥物不良反應情況并比較。

1.7.2 免疫功能指標檢測 患者入組未治療前、完成治療后，采集空腹靜脈血，離心得上層清液，采用酶聯免疫法檢測IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-23、IL17A。試劑盒均購自上南京建成生物工程研究所。嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.7.3 甲狀腺病情進展觀察 患者入組后治療前、完成治療后，由專人對患者實施甲狀腺相關疾病檢查確診，判定患者是否出現甲狀腺腫大、甲狀腺結節、一過性甲狀腺毒癥、亞臨床甲減等。了解患者治療前后病情進展

1.7.4 藥物不良反應監測收集 治療過程中指導患者觀察藥物不良反應，每月監測一次血常規、肝功、腎功，綜合判定是否出現藥物不良反應及不良反應。

1.8 療效判定標準 參照中國中醫藥管理局制定的《中醫病癥診斷療效標準》《中藥新藥臨床研究指南》等制定HT的中醫癥狀積分療效標準：對患者中醫臨床癥狀如倦怠乏力、面浮肢腫、腰膝酸軟、大便秘結、畏寒肢冷、月經失調等臨床癥狀采用0～3分分別對應正常、輕度、中度、重度進行賦值，得分越高，說明中醫癥狀越嚴重。計算患者治療前后的中醫癥狀積分變化率：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床痊愈：患者經治療后，中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少率>90%;顯效：中醫癥狀、體征得到明顯改善，積分減少70%～90%;有效：臨床癥狀、體征有好轉，癥候積分減少30%～69%;無效：臨床癥狀、體征均無改善甚至加重，癥候積分減少率<30%。臨床總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.9 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量數據以均數±標準差（±s）表示，本研究所有數據均符合正態分布，采用t檢驗;計數資料用例（%）表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后中醫證候積分變化及治療后臨床療效比較 完成治療后2組患者臨床癥狀積分明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，觀察組癥狀總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表2、表3。

2.2 2組患者治療前后免疫功能指標變化比較 1個療程后，2組患者IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-23、IL-17A較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.3 2組患者治療前后甲狀腺相關疾病率變化比較 治療過程中對照組患者甲狀腺腫大、甲狀腺結節、一過性甲狀腺毒癥、亞臨床甲減率于治療前下降但治療前后比較，差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組患者上述并發疾病率均較治療前明顯下降，且均低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.4 2組患者治療過程中藥物不良反應比較 2組患者治療過程中藥物不良反應率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

雖然目前尚無權威中醫組織或機構對HT患者進行中醫病名確認或統一，但臨床絕大部分中醫藥治療HT的研究文獻均將HT對標中醫“癭病”“癭腫”“癭癰”“癭瘤”范疇。宋《太平圣惠方》論述到：“夫癭氣咽喉腫澀者，由人憂恚之氣在于胸隔，不能消散，搏于肺脾故也。咽門者，胃氣之道路;喉嚨者，肺氣之往來。今二經俱為邪之所乘，則經絡痹澀氣不宜通，故令結聚成癭，致咽喉腫塞也”，對癭病的病機及臨床癥狀進行了辨析[6]。明代《外科正宗》中對癭瘤之癥有如下描述：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成”。闡述其病機為氣、痰、瘀壅結而成。患者臨床癥狀以：面色萎黃、疲勞乏力、記憶力減退、頸部腫大、月經失調、脫發、怕冷、便秘等表現為主。使典型的脾是失運化、陽氣下陷、痰瘀壅結癥候[7-8]。總結中醫對HT的病機及癥候描述，我們認為氣虛、痰瘀互結為基礎病機。氣虛的基礎是脾腎陽虛，故臨床治療應以健脾益氣、清熱解毒活血化瘀為基本治則。

西醫對HT的發病機制研究較為深入，目前免疫學說是HT病機主流學說。T淋巴細胞分泌不同的淋巴細胞執行不同的免疫效應功能是免疫系統運行的基礎。輔助性T細胞（Th）是調節機體特異性免疫應答的基礎，按照所分泌的細胞因子的類別不同分為Th1和Th2亞群淋巴因子[9-10]。Th1主要為細胞免疫調節細胞，Th2為體液免疫調節細胞，當機體發生異常侵入、生理病理改變時，Th1產生的IFN-γ、TNF-α、IL-2可迅速啟動機體免特異性免疫系統以消除病原體或抗原。當病原體或抗原得到有效控制后，免疫應答的保護使命完成，Th2亞群產生的IL-4、IL-10、IL-10可產生方向調節阻止免疫介導[11]。Th1和Th2中的任何一種淋巴細胞亞群發生異常變化或者無法受控，都將會給機體造成病理性損傷，而導致相關疾病產生。目前臨床研究結果均顯示[12]，Th1型細胞因子所介導的細胞免疫在橋本甲狀腺炎的發病中起主要作用。

當歸六黃湯出自《蘭室秘藏·自汗門》，具有滋陰清熱，固表止汗之功效[13]。古醫典籍中僅用于治療陰虛有火而致的盜汗發熱，面赤口干、心煩唇燥，便難尿赤，舌紅脈數等癥[14]。現代藥理實驗顯示[15-16]，該方可有效提升機體免疫功能，促進甲狀腺疾病、結核病、更年期綜合征等病癥的治療。君藥當歸中含豐富的當歸免疫活性多糖，可單獨或協同ConA/LPS發揮促進脾臟、B淋巴細胞等的增殖提升T淋巴細胞的調節免疫的功能[17]。當歸內酯可有效增強T淋巴細胞的抗體數量及效價。還可提高巨噬細胞分泌TNF-α、IL-1、INF-γ的分泌。生地黃增強IL-2分泌，提高巨噬細胞吞噬功能[18];熟地黃促進IL-2分泌，誘導INF分泌。黃連、黃芩均有提升巨噬細胞活性、淋巴細胞增殖反應等多項提升免疫功能的作用。黃芪可增強杉樹作用。因此，從現代藥理角度看當歸六黃湯的組方，可全方位提升患者免疫功能。

本研究采用當歸六黃湯加減辨治輔助西藥治療HT患者，較之于僅采用西藥治療的患者，其中醫臨床癥狀的改善、免疫功能的提升、延緩病情進展方面均具有明顯優勢。且并未增加患者藥物不良反應率。說明當歸六黃湯加減辨治HT更具臨床優勢。

綜上所述，當歸六黃湯加減辨治橋本甲狀腺炎，可有效恢復患者Th1和Th2間維持的免疫平衡狀態，減輕橋本甲狀腺炎臨床癥狀，緩解病情進一步進展，提升臨床療效，且安全性高，具有較高的臨床價值。

參考文獻

[1]郭超華，劉素榮.橋本甲狀腺炎之中醫證治研究[J].世界最新醫學信息文摘，2017，17（99）：94-95，97.

[2]羅遠林，邵迎新，周濤，等.益氣化瘀方治療甲狀腺功能正常橋本甲狀腺炎的臨床研究[J].中國醫藥導報，2017，14（34）：74-77.

[3]王華，陳月.橋本甲狀腺炎的中藥治療及機制探討[J].海軍醫學雜志，2017，38（6）：582-584.

[4]中華醫學會內分泌學分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥[J].中華內科雜志，2007，46（10）：876-882.

[5]中國中醫藥管理局.中醫病癥診斷療效標準[S].南京：南京大學出版社，1994.

[6]史孟瑄，汪悅.汪悅教授從肝脾論治橋本甲狀腺炎思路探析[J].浙江中醫藥大學學報，2017，41（11）：891-894.

[7]張淑惠，劉素榮.橋本2號方治療橋本甲狀腺炎脾腎陽虛型50例[J].實用中醫藥雜志，2017，33（11）：1257-1258.

[8]王濟玉，謝勤.疏肝健脾方治療橋本氏甲狀腺炎合并甲狀腺功能減退療效觀察[J].山西中醫，2017，33（11）：28-29.

[9]奚治斌，汪悅.調氣清解法治療早期橋本甲狀腺炎24例[J].中國民族民間醫藥，2017，26（18）：103-105.

[10]李曉寅.俞欣瑋教授辨治橋本甲狀腺炎臨床經驗初探[J].浙江中醫藥大學學報，2017，41（9）：755-757.

[11]連小龍，趙敏，韓濤，等.西黃丸對模型大鼠抗乳腺增生作用及其機制研究[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（23）：2390-2393.

[12]沈廣禮.二仙湯加減方聯合左甲狀腺素治療橋本甲狀腺炎療效及免疫功能的影響[J].環球中醫藥，2017，10（8）：874-876.

[13]林珍珍，宋若會，陳曉紅，等.橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺癌的中醫辨證分型研究進展[J].中醫藥臨床雜志，2017，29（5）：755-757.

[14]鐘欣嬋.中醫藥治療橋本甲狀腺炎的研究進展[J].醫學綜述，2016，22（2）：325-328.

[15]姚愛春.當歸六黃湯加減配合優甲樂治療橋本甲狀腺炎的臨床觀察[J].醫學理論與實踐，2016，29（21）：2951-2952.

[16]張傳科，錢秋海.錢秋海教授運用當歸六黃湯治療橋本氏甲狀腺炎經驗介紹[J].中醫臨床研究，2014，6（24）：107-108.

[17]李杰玉.當歸六黃湯加減治療橋本甲狀腺炎的臨床療效觀察[D].濟南：山東中醫藥大學，2014.

[18]金晉.補腎健脾疏肝方治療橋本氏甲狀腺炎的臨床研究[J].光明中醫，2017，32（22）：3260-3262.

（2018-09-03收稿 責任編輯：王明）