“三位一體療法”對難治性癭氣病的隨機、單盲對照臨床研究

夏佳毅　黃艷　孔德明

摘要 目的：觀察“三位一體療法”治療難治性癭氣病的臨床療效，為難治性癭氣病治療方案選擇提供參考。方法：選取2015年1月至2016年1月貴州省中醫醫院收治的難治性癭氣病患者90例作為研究對象，按照就診順序編號，隨機分為觀察組、對照1組和對照2組，每組30例。3組患者分別由3位內分泌主治醫師治療，僅告知該組治療方案。按照《中國甲狀腺診治指南》的常規方法予以基礎治療，對照1組加用中醫常規治療治療，對照2組加用西醫常規治療治療，觀察組患者加用“三位一體療法”治療。3組患者均連續治療2年。比較3組患者治療前后主要中醫癥狀積分、甲狀腺功能指標，統計3組患者基礎治療減時間、減藥頻次。評價中醫證候療效。收集治療期間2組患者藥物不良反應并比較。患者治療有效后8個月隨訪，判斷是否復發，比較3組復發率。結果：治療2年后，3組患者惡熱、食欲亢進、心悸、多汗、女性患者月經不調、甲狀腺形態積分均較治療前降低，且觀察組患者惡熱、食欲亢進、心悸、甲狀腺形態、月經不調積分低于對照1組和對照2組，差異有統計學意義（P<0.05），對照1組和對照2組癥狀評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者惡熱、食欲亢進、心悸、甲狀腺形態、月經不調癥狀療效率高于對照1組和對照2組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療2年后對照1組和對照2組的血清FT4均較治療前上升，觀察組較治療前下降，治療后觀察組FT4明顯低于對照1組和對照2組，差異有統計學意義（P<0.05）;3組患者FT3、TRAB陽性率均較治療前下降，且觀察組患者上述指標均低于對照1組和對照2組，差異有統計學意義（P<0.05），對照1組和對照2組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者基礎治療減時間、減藥頻次、復發率均低于對照1組、對照2組，差異有統計學意義（P<0.05）。3組患者治療過程中均未收集到不良反應。結論：基礎治療聯合“三位一體療法”治療難治性癭氣病，標本兼治，有效提升治療效率和質量，并提升治療安全性，具有較高的臨床價值。

關鍵詞 難治性癭氣病;基礎治療;“三位一體療法”;甲狀腺功能;癥狀改善;臨床療效;不良反應

Randomized Single-blind Controlled Clinical Study of “Trinity Therapy” for Refractory Goiter Qi Disease

Xia Jiayi，Huang Yan，Kong Deming

（Guizhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550001，China）

Abstract Objective：To observe randomly and single-blindly the clinical efficacy of “Trinity Therapy” in the treatment of refractory goiter qi disease，and to provide reference for the treatment of refractory goiter qi disease.Methods：A total of 90 patients with refractory goiter qi disease admitted in Guizhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2015 to January 2016 and eligible for inclusion were selected as research subjects，and according to the order of treatment，they were randomly divided into observation group，control group 1 and control group 2，with 30 cases in each group.The 3 groups of patients were treated by 3 attending doctors of endocrinology respectively，and were only told the treatment plan of the group.According to the conventional methods of the Chinese Guidelines for Thyroid Diagnosis and Treatment，they were given basic treatment，with the control group 1 adding conventional treatment of traditional Chinese medicine（TCM），the control group 2 adding conventional western medicine treatment，and the treatment group adding “Trinity Therapy” treatment.The 3 groups of patients were treated for 2 years.The scores of main TCM symptoms and thyroid function indexes were compared before and after the treatment in the 3 groups.Reduction time and frequency of basic treatment in the 3 groups were counted.The efficacy on TCM syndromes was evaluated.Adverse drug reactions/toxic and side effects of the 2 groups were collected and compared during the treatment period.After 8 months of the treatment，follow-up visits were conducted to diagnose whether there was recurrence or not，and recurrence rates in the 3 groups were compared.Results：1）After 2 years of the treatment，the scores of adversion to heat，hyper appetite，palpitation，hyperhidrosis，irregular menstruation and thyroid morphology in the 3 groups were lower than those before the treatment，and the scores of adversion to heat，hyper appetite，palpitation，thyroid morphology and irregular menstruation in the observation group were lower than those in the control group 1 and the control group 2（P<0.05）.There was no significant difference in symptom scores between the control group 1 and the control group 2（P>0.05）.2）The curative effect rate of adversion to heat，hyper appetite，palpitation，thyroid morphology and menstrual disorders in the observation group was higher than that in the control group 1 and the control group 2（P<0.05）.3）The serum FT4 levels of the control group 1 and the control group 2 were increased after 2 years of the treatment，and it was decreased in the observation group，compared with that before the treatment.After the treatment，the FT4 level of the observation group was significantly lower than that of the control group 1 and the control group 2（P<0.05）; the positive rates of FT3 and TRAB in the 3 groups were significantly lower than those before the treatment，and the above indexes in the observation group were lower than those of the control group 1 and the control group 2（P<0.05）.But there was no significant difference between the control group 1 and the control group 2（P>0.05）.4）The reduction time and frequency and recurrence rate of the basic treatment in the observation group were lower than those in the control group 1 and the control group 2（P<0.05）.5）No adverse reactions were found in the 3 groups during the treatment.Conclusion：Basic treatment combined with “Trinity Therapy” in the treatment of refractory goiter qi disease can treat the root and branch simultaneously，effectively improve the efficiency and quality of treatment，and enhance the safety of treatment，with high clinical value.

Key Words Refractory goister qi disease; Basic treatment; “Trinity Therapy”; Thyroid function; Symptom improvement; Clinical efficacy; Adverse reactions

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.021

甲狀腺相關疾病對應中醫體系病名為癭病，由于甲狀腺相關疾病分類繁雜，中醫體系里的癭病相關疾病也較為復雜，如癭瘤、癭痛、癭氣病眼病、癭虛等[1]。2015年貴陽中醫學院內分泌科歷時8年，對中醫癭病名詞術語進行規范化研究，確定了癭氣病的名稱、病因病機、診斷標準、治療規范。明確癭氣并對應西醫的彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves）。并明確情志抑郁、肝失疏泄，氣郁化火，加之素體肝腎陰虧、煉液成痰，壅滯經絡，結于項下而成癭為癭氣病病因病機[2]。中醫辨證為本虛標實，本虛以陰虛為主，標實為郁火、痰濁及瘀血，養陰清熱、解郁化痰為基本治療原則。雖然目前中西醫對癭氣病均制定了規范化治療指南，但臨床效果并不理想，其典型特點為療程時間長、復發率高[3]。“三位一體療法”是本院獨創治療難治性癭氣病的方法。經過小范圍的試驗，獲得較好的臨床療效，本研究在此基礎上，擴大病例數量，采用隨機、單盲方案設計，對30例難治性癭氣病患者采用基礎治療+“三位一體療法”進行治療，并與常規中西醫治療的患者進行對比，分析該方案治療難治性癭氣病可能的理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2016年1月貴州省中醫醫院收治符合納入條件的難治性癭氣病患者90例作為研究對象，按照就診順序編號，隨機分為觀察組、對照1組、對照2組共3組，每組30例。2組患者性別、年齡、體質量、體質量指數、病程、中醫證型比較，差異無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合中華醫學會內分泌學分會2007年制定的《中國甲狀腺疾病診治指南》[4]中對彌漫性毒性甲狀腺腫病（Graves病）的診斷標準：臨床癥狀體征：1）甲亢癥狀和體征，2）甲狀腺體征：觸診及超聲證實甲狀腺出現彌漫性重大;3）血清甲狀腺激素升高、促甲狀腺激素降低;4）眼球突出或其他浸潤性眼征;5）甲狀腺TSH受體陽性;6）脛前黏液性水腫。1）、2）、3）為必要條件。

1.2.2 中醫診斷及分型標準 確診為Graves病后，由內分泌科高年資中醫師按照《實用中醫內科學》[5]中的癭氣病診斷標準進行中醫癭氣病診斷并行中醫分型。癭氣病中醫診斷標準：頸前輕度或中度腫大，其塊觸之以軟為主，可隨吞咽而活動，并見急躁易怒，眼球外突，消瘦易饑等為特征的頸前積聚之病證。中醫分型：肝火旺盛、氣郁痰阻、氣陰兩虛、痰結血瘀。

1.3 納入標準

1）年齡18～65歲;2）病程3年以上，經多種方法治療無效或復發者;3）入組前1個月未采用其他藥物治療;4）符合西醫Graves病診斷標準及中醫癭氣病診斷及分型標準;5）符合藥物保守治療指征;6）患者對中醫藥療效認可，無多種藥物過敏史;7）患者了解參加此次研究利弊，簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1）甲狀腺腫大Ⅱ°以上者;2）合并有其他免疫系統缺陷、過多使用甲狀腺激素病史者及內分泌疾病者;3）嚴重全身性疾病、呼吸系統、消化系統、血液系統、泌尿系統、神經系統疾病者;4）使用雌激素者;5）甲狀腺激素抵抗綜合征患者;6）垂體病變患者;7）哺乳期或妊娠期婦女。

1.5 脫落與剔除標準

1）受試者未完成治療方案者;2）患者用藥期間出現嚴重不良事件無法繼續完成既定方案者;3）因非治療原因致療程未結束患者退出試驗、失訪或死亡者;4）隨訪資料不完整者。

1.6 治療方法

3組患者分別由3位內分泌主治醫師治療，僅告知該組治療方案。按照《中國甲狀腺診治指南》的常規方法予以基礎治療，對照1組加用中醫常規治療治療，對照2組加用西醫常規治療治療，觀察組患者加用“三位一體療法”治療。

1.6.1 基礎治療 基礎治療及抗甲狀腺藥物（ATD）治療：以丙基硫氧嘧啶（PTU）為例初始階段：300～450 mg/d，持續6～8周。減藥階段：每2～4周減量1次，每次減少50～100 mg/d，至每日用量50～100 mg可維持正常甲狀腺功能。維持階段：50～100 mg/d。在ATD治療中為避免血清TSH升高，可酌情使用甲狀腺素鈉或甲狀腺片。

1.6.2 中醫常規治療 采用益氣養陰方煎湯治療，組方：黨參、麥冬、五味子、黃芪、玄參、山藥、丹參各15 g，生地黃、熟地黃、當歸、豬苓、茯苓、牡丹皮各12 g，川芎10 g，加水500 mL煎至200 mL，分早晚溫服。每日1劑。

1.6.3 西醫常規治療 在基礎治療的基礎上，增加普萘洛爾片，30～60 mg/d，維生素B1口服，30 mg/d。

1.6.4 “三位一體療法” 以益氣養陰為主法，以雷公藤多苷為特色療法，以針灸穴位治療為輔助療法。雷公藤苷1 mg/（kg·d），按照及計算量，每日分早、中、晚口服，2個月后停藥1個月，再繼續用藥，如此循環至判斷療效痊愈。針灸：毫針平補平瀉法刺內關、氣癭、足三里、三陰交、肝俞、太沖、復溜、太溪，3次/周。3組患者均連續治療2年。

1.7 觀察指標

比較3組患者治療前后主要中醫癥狀積分、甲狀腺血清甲狀腺激素（TT4、TT3、FT3、FT4）、血清促甲狀腺激素（TSH）、TSH受體抗體（TRAB）、甲狀腺球蛋白（Tg）變化，統計3組患者基礎治療減藥量、減藥時間。評價中醫證候療效。收集治療期間2組患者藥物不良反應并比較。完成治療后8個月隨訪，判斷是否復發，比較3組復發率。

甲狀腺功能指標檢測：患者入組未治療前、所有患者治療6個月、12個月、18個月、24個月后，采集空腹靜脈血，按照《全國臨床檢驗操作規程》（第4版）[6]中甲狀腺實驗室檢查標準，對血清甲狀腺激素（TT4、TT3、FT3、FT4）、TSH、TRAB、Tg進行檢測，嚴格按照操作規程及相應試劑盒說明書操作。

基礎治療減時間、減藥頻次：患者經藥物治療后，臨床癥狀消失，血清甲狀腺激素和促甲狀腺激素接近正常水平后開始減量，此為減藥時間起點，根據患者臨床癥狀及實驗室指標確定減藥頻次，一般2～4周減藥1次至維持劑量。記錄減藥頻次。

藥物不良反應監：治療過程中指導患者觀察藥物不良反應，每月監測血常規、肝功、腎功，綜合判定是否出現藥物不良反應。

1.8 療效判定標準

所有患者治療6個月、12個月、18個月、24個月后均由經驗豐富的中醫師根據患者臨床主要癥狀惡熱、食欲亢進、心悸、多汗、女性患者月經不調、甲狀腺形態的嚴重程度進行輕、中、重度分級，分別賦以2、4、6分。根據治療前后的積分變化，計算中醫癥狀積分變化率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床痊愈：治療后證候積分減少>90%以上為治愈，60%～90%為顯效，30%～60%為有效，<30%為無效。臨床有效率=治愈率+顯效率+有效率。

復發判斷標準：經判斷為治愈后8個月對患者進行隨訪，若患者出現以下情況中的任意一種則判為復發：1）主要臨床表現復發;2）甲狀腺功能提高;3）TRAB陽性。

1.9 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件分析所得數據，計數資料用百分率表示，行χ2檢驗。計量資料用均數±標準差（±s）表示，本研究所有數據均符合正態分布，用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療前后中醫證候積分比較 治療2年后，3組患者惡熱、食欲亢進、心悸、多汗、女性患者月經不調、甲狀腺形態積分均較治療前降低，且觀察組患者惡熱、食欲亢進、心悸、甲狀腺形態、月經不調積分低于對照1組和對照2組，（P<0.05），對照1組和對照2組證候評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 3組患者治療后主要中醫癥狀療效比較 觀察組患者惡熱、食欲亢進、心悸、甲狀腺形態、月經不調癥狀療效率高于對照1組和對照2組（P<0.05）。見表3。

2.3 3組患者治療前后甲狀腺功能比較 治療2年后對照1組和對照2組的血清FT4均較治療前上升，觀察組較治療前下降，治療后觀察組FT4明顯低于對照1組和對照2組，差異有統計學意義（P<0.05）;3組患者FT3、TRAB陽性率均較治療前下降，且觀察組患者上述指標均低于對照1組和對照2組，差異有統計學意義（P<0.05），對照1組和對照2組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.4 3組患者減藥時間、減藥頻次、復發率比較 觀察組患者基礎治療減時間、減藥頻次、復發率均低于對照1組、對照2組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 3組患者藥物不良反應比較 3組患者治療過程中均未收集到不良反應。

3 討論

目前中西醫治療甲狀腺相關疾病均未取得實質性進展，療程長、易復發是其難點。甲狀腺疾病按照甲狀腺功能異常分為甲亢和甲減。甲亢在臨床較為常見，而甲亢中80%左右患者屬彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病）[7]。按照近年來臨床對癭病的規范化研究，Graves病對標中醫典籍中的：“癭氣病”，由于甲狀腺疾病普遍易復發，導致臨床很多患者歸于難治性癭氣病范疇[8]。外科手術雖然可以快速接觸甲狀腺腫大、結節等癥狀，改善病情，但其術后較易出現甲減，造成患者治療獲益往往得不償失。因此，臨床大部分癭氣病的治療方案仍以藥物保守治療為主。為解決難治性癭氣病的易復發的難點和痛點，臨床進行了很多治療方案的研究[9-10]。西醫在治療內分泌失調疾病常通過補充缺失的激素達到平衡內分泌平衡而治療疾病的目的，但效果并不理想。

中醫對癭病的記載最早始見于戰國時期的《莊子·德充符》中對“癭”的記載。從《呂氏春秋·盡數篇》開始，醫學典籍中不僅對癭病進行了記載，并分析了癭病與環境間的相關性，正所謂“輕水所，多禿與癭人”。《魏略》中有“發憤生癭，后所病稍大，自啟愿欲令醫割之”的記載[11]，三國時期記載了手術治療癭病的探索。對于癭病病因病機的研究在《諸病源候論·癭候》明確指出，癭病病因與情志內傷及水土因素密切相關[12]，曰“癭者由憂恚氣結所生，亦曰飲沙水，沙隨氣人于脈，搏頸下而成之”。“諸山水黑土中，山泉流者，不可久居，常食令人作癭病，動氣增患”。對于癭病的治療方劑僅在《千金要方》《外臺秘要》就記在了數十個。《外科正宗》《癭瘤論》轉亂癭瘤的病機病理，認為氣、痰、瘀壅結是癭瘤病的病機，治療法則為“行散氣血”“行痰順氣”“活血消堅”。總結中醫體系對癭氣病的診療經驗，患者素體陰虛，病程纏綿而出現氣陰兩虛，致心、脾、腎氣機虛損，隨著時間的延長，病情復雜，病勢纏綿，治療棘手。益氣養陰法是歷代醫家較為認同的治療法則[13-14]。中醫體系涵蓋廣泛，針灸在癭氣病的治療中效果也較好。

本研究方案在綜合中醫藥、針灸治療癭氣病的基礎上，結合現代免疫療法及中藥激素療法為一體而成“三位一體療法”對癭氣病患者進行治療。以益氣養陰為主法，以雷公藤多苷為特色療法，以穴位治療為輔助療法即為“三位一體療法”[15]。結果顯示，較之于單純的中醫常規治療和西醫常規治療，其在改善患者中醫癥狀、平衡甲狀腺相關激素分泌、降低治療療程方面更具優勢[16-17]。難治性癭氣病患者絕大多數會出現中醫氣陰兩虛證，采用益氣養陰為對證治療。生脈散源自《內外傷寒惑論》，專治氣陰兩虛型患者[18]。雷公藤苷是中藥雷公藤中提取出來的單體，現代藥理試驗證實其具有免疫調節作用，被稱為“中草藥激素”。其作用與臨床常用的合成藥物糖皮質激素相似，雖然屬于免疫抑制劑，但其對下丘腦-垂體-腎上腺軸并無抑制作用。因此其在免疫抑制類疾病的觀察組更具優勢。耳穴為肝、腎、心、脾之宗，耳內穴位內分泌、皮質下、神門、肝、交感、心穴對應著機體的心包、脾胃、肝腎、心經，而這些經絡臟腑與甲亢的發病過程密切相關[19]。“三位一體療法”結合了中醫藥體系中多種治療方法，再結合現代西藥對患者甲狀腺激素水平的快速調節作用，達到標本兼治的效果，貼合病因病機，因此其治療有效后的復發率低，治療療效提升。

綜上所述，基礎治療聯合“三位一體療法”治療難治性癭氣病，標本兼治，有效提升治療效率和質量，并提升治療安全性，具有較高的臨床價值。

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（2018-11-29收稿 責任編輯：楊覺雄）