黃芩湯治療索拉非尼相關性腹瀉的臨床研究

張帆　陳斌　伍玉南　彭建平　景婧　孫克偉

〔摘要〕 目的 觀察黃芩湯治療索拉非尼所致腹瀉的臨床療效。方法 將30例服用索拉非尼后出現腹瀉的原發性肝癌患者隨機分為治療組和對照組，各15例。治療組給予黃芩湯煎服，對照組給予胃黏膜保護劑蒙脫石散及腸道菌群調節劑地衣芽孢桿菌活菌膠囊口服治療，兩組患者均治療4周。觀察兩組患者腹瀉持續時間、腹瀉程度、腸道菌群變化、不良反應的發生情況及中醫證候積分。結果 治療后治療組腹瀉持續時間明顯短于對照組（P<0.05），腹瀉程度改善明顯優于對照組（P<0.05），不良反應發生率明顯低于對照組（P<0.05）;在調節腸道菌群方面，治療組腸球菌、腸桿菌數較治療前及對照組均有所下降（P<0.05），對照組無明顯變化;證候總積分治療組下降幅度明顯大于對照組（P<0.05），治療組總有效率93.3%明顯優于對照組60.0%（P<0.05）。結論 黃芩湯能明顯改善索拉非尼所致腹瀉，可調節腸道菌群穩態，維護腸道正常功能。

〔關鍵詞〕 腹瀉;索拉非尼;原發性肝癌;黃芩湯

〔中圖分類號〕R256.3? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.09.021

Clinical Study on Huangqin Decoction in Sorafenib-induced Diarrhea

ZHANG Fan1， CHEN Bin2， WU Yunan2， PENG Jianping2， JING Jing3， SUN Kewei2*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 3， The Fifth Medical Center， Chinese PLA General

Hospital， Beijing 100070， China）

〔Abstract〕 Objective To observe clinical efficacy of Huangqin Decoction on sorafenib-related diarrhea. Methods A total of 30 patients with primary hepatic carcinoma and diarrhea after taking sorafenib were randomly divided into a treatment group and a control group， with 15 cases in each group. The control group received gastric mucosal protective agent-Montmorillonite Powder and intestinal flora conditioning agent-Live Bacillus Licheniformis Capsules orally， while the treatment group received Huangqin Decoction orally. The intervention lasted for 4 weeks. Duration time of diarrhea， severity of diarrhea， changes of intestinal flora， incidence of adverse reactions and syndrome score of traditional Chinese medicine （TCM） in both groups were observed. Results After the treatment， the duration time of diarrhea in the treatment group was significantly shorter than that in the control group （P< 0.05）， the improvement of severity of diarrhea was obviously better than that in the control group （P<0.05）， and the incidence of adverse reactions was significantly lower than that in the control group （P<0.05）; In the aspect of regulating intestinal flora， the amounts of enterococci and enterobacteria were obviously decreased in the treatment group compared with those before the treatment and those in the control group （P<0.05）， while there was no obvious change in the control group; the total syndrome score in the treatment group was more significantly decreased than that in the control group （P<0.05）. The total effective rate in the treatment group （93.3%） was obviously better than that in the control group （60.0%） （P<0.05）. Conclusion Huangqin Decoction can significantly improve sorafenib-induced diarrhea， regulate intestinal flora homeostasis and maintain normal function of intestinal tract.

〔Keywords〕 diarrhea; sorafenib; hepatoeellular carcinoma; Huangqin Decoction

原發性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發病率逐年增長，已超過62.6萬/年，居于惡性腫瘤的第5位;死亡接近60萬/年，位居腫瘤相關死亡的第3位[1]。原發性肝癌在我國高發，發病人數約占全球的55%，在腫瘤相關死亡中僅次于肺癌，位居第二[2]。近年來發病率有增高趨勢，預后極差，分子靶向藥物索拉非尼（Sorafenib）是迄今為止被證實可顯著延長晚期肝細胞癌患者總生存期的重要藥物[3]。但在使用過程中常伴隨眾多不良反應，包括腹瀉、疲乏、手足部皮膚反應、皮疹及高血壓等。在眾多不良反應中，消化道反應是索拉非尼最常見的不良反應，其主要表現形式為腹瀉[4]。研究如何降低索拉非尼不良反應，緩解病患痛苦，提高患者生活質量，使更多的晚期肝癌患者獲益意義重大。本文采用黃芩湯治療索拉非尼相關性腹瀉及胃腸道反應，取得較好效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

研究對象為2017年6月-2018年6月解放軍總醫院第五醫學中心中醫科（原解放軍第302醫院）收治因服用甲苯磺酸索拉非尼片（多吉美，拜耳先靈醫藥有限公司）后出現腹瀉的患者30例，將患者按隨機數字表法分為治療組和對照組。治療組15例，女7例，男8例;年齡為（48.13±5.23）歲;腹瀉時間（5.25±2.23）d;腹瀉程度：2級6例，3級6例，4級3例;Child-Pugh分級：A級9例，B級6例。對照組15例，女8例，男7例;年齡為（47.83±4.15）歲;腹瀉時間（5.14±1.82）d;腹瀉程度：2級7例，3級5例，4級3例;Child-Pugh分級：A級9例，B級6例。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P>0.05），具有齊同可比性。

1.2? 診斷標準

參照《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[5]原發性肝癌診斷標準及《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]濕熱腹瀉的中醫診斷標準：（1）主癥：大便次數每日3次以上，大便性狀改變，大便量增多，癥狀持續1 d以上，呈稀薄狀或水樣，納谷不化，色褐而臭，可有黏液。（2）次癥：面色少華、神疲乏力、食欲不振、惡心嘔吐、肛門灼熱、小便短黃、渴不欲飲，舌質偏淡紅、苔黃膩，脈數或弱無力。

根據第3版美國國立癌癥研究所常見毒性事件標準[7]，評價使用索拉非尼后出現腹瀉的級別。1級：大便次數較用藥前增加<4次/d，排出物量輕度增加;2級：大便次數增加4～6次/d，排出物量中度增加，不影響日常生活;3級：大便次數增加≥7次/d，失禁，需24 h靜脈補液，排出物量重度增加，影響日常生活;4級：危及生命（如血液動力學衰竭）;5級：死亡。

1.3? 納入標準

（1）符合原發性肝癌索拉非尼治療所致濕熱型腹瀉診斷標準;（2）自愿參加本研究并簽署知情同意書;（3）年齡20～60歲。

1.4? 排除標準

（1）細菌性、病毒性腹瀉，非索拉非尼相關性腹瀉;（2）合并嚴重并發癥，如嚴重感染、Ⅲ期及以上肝性腦病、Ⅰ型肝腎綜合征、消化道出血等;（3）合并其他臟器衰竭患者;（4）合并嚴重的無法控制的糖尿病、高血壓等疾病患者;（5）合并嚴重的消化道潰瘍患者;（6）精神病患者以及難以戒除吸毒者;（7）妊娠或哺乳期婦女;（8）近3月內曾參加其他臨床試驗者;（9）依從性差，不能保證按本研究方案完成者。

1.5? 治療方法

對照組：給予胃黏膜保護劑蒙脫石散及腸道菌群調節劑地衣芽孢桿菌活菌膠囊口服治療。蒙脫石散（北京韓美藥品有限公司，3 g/袋），1袋/次，1日3次，口服。地衣芽孢桿菌活菌膠囊（東北制藥集團公司沈陽第一制藥廠，0.25 g/粒），2粒/次，1日3次，口服。治療組：給予口服黃芩湯（藥物組成：黃芩10 g，芍藥15 g，炙甘草5 g，大棗5 g，由本院中藥房配制），每次150 mL，每日2次。若出現3級及以上腹瀉，均及時補充水、電解質及支持治療。兩組病例均以4周為1個療程。

1.6? 觀察指標

1.6.1? 觀察2組患者腹瀉持續時間、腹瀉程度、不良反應發生情況（腹痛、發熱、血便、白細胞下降發生率）、腸道菌群等。

1.6.2? 證候評分? 分別對治療前后2組的癥狀（腹瀉、大便呈稀薄狀或水樣、肛門灼熱、里急后重、納呆、神疲乏力、舌質偏淡紅苔黃膩，脈數或弱無力）共8項進行評分， 均分為正常、輕度、中度、重度4個等級，其中前4項分值分別為0、3、6、9分，后4項分值分別為0、2、4、6分。

1.7? 療效判定標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]的評定標準，具體如下：（1）痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候總積分較治療前減少≥95%;（2）顯效：癥狀、體征明顯改善，證候總積分減少≥70%;（3）有效：癥狀、體征均有好轉，證候總積分減少≥30%;（4）無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候總積分減少不足30%。

1.8? 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學處理，計量資料進行方差齊性檢驗，方差不齊者行秩和檢驗，方差齊者行t檢驗;計數資料行卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1? 兩組患者治療前后腹瀉持續時間比較

兩組患者治療前腹瀉持續時間差異無統計學意義（P>0.05）。治療后治療組腹瀉持續時間明顯短于治療前及對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者治療前后腹瀉程度比較

兩組患者治療前腹瀉程度比較差異無統計學意義（P>0.05）。經治療后，兩組患者腹瀉程度較前均有所緩解，且治療組緩解明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者其他不良反應發生情況

兩組患者不良反應發生情況比較，腹痛、發熱、血便、白細胞下降發生率治療組均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組患者治療前后腸道菌群比較

兩組患者治療前腸道菌群數差異無統計學意義（P>0.05）。治療后治療組腸球菌、腸桿菌數較治療前及對照組均有所下降（P<0.05），對照組腸道菌群數無明顯變化（P>0.05）。見表4。

2.5? 兩組治療前后中醫證候總積分比較

治療前兩組患者證候總積分差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者證候總積分均有所下降（P<0.05），且治療組下降幅度明顯大于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6? 兩組患者療效比較

治療組總有效率明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

原發性肝癌患者處于中晚期常常伴隨一定的胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、食欲下降、腹脹、肝區疼痛等[8]。索拉非尼是不可手術切除的原發性肝癌常用藥物，其作用效應及臨床療效得到廣泛認可，大多數服用索拉非尼的患者會出現輕中度腹瀉[9]，目前臨床上以口服蒙脫石散、腸道益生菌，腹瀉嚴重者口服洛哌丁胺止瀉進行對癥治療。雖然可獲得一定的臨床效果，但總體療效仍然不佳[10]。

索拉非尼所致腹瀉是一個多因素影響的過程[11]，隨著近年對腸道菌群進一步研究，認為索拉非尼使用后腸道黏膜變化致腸道菌群的失衡狀態是其引起腹瀉的一個重要因素[12]。腸道菌群的穩態共同維持著腸道正常的生理防御功能。正常菌群在機體內環境中的生長、繁衍保持著共生的環境，同時供給機體養分，維護著腸道微環境的正常功能[13-15];在腸道屏障中有一些菌群對腸道主要是正效應功效，這些菌群共同構成腸道微生態內環境;其中主要是益生菌發揮重要的腸道生理功能的調節，比如乳酸菌和雙歧桿菌，腸道菌群穩態可以調節免疫器官和微生態體系，維持著機體腸道黏膜與外界環境溝通的基礎保障[16-17]。正常情況下，雙歧桿菌、類桿菌等專屬性厭氧菌占腸道微生物群落的絕大部分，腸桿菌科細菌、腸球菌等厭氧菌在數量上雖占比例很小，然而其平衡對機體正常生理具有重要作用[18]。腸蠕動減弱，結腸通過時間延長，可能造成腸內過路菌的過度增殖[19]。由于長期定居于腸黏膜，并且患者免疫功能下降，容易造成過路菌的大量繁殖，需氧菌腸球菌、腸桿菌等大量增殖，消耗了腸道中的氧氣，并產生了一定量的代謝產物為厭氧菌的繁殖創造了適宜的微生態，厭氧菌與需氧菌動態平衡被打破這可能是索拉非尼引起腸道微生態失調的主要原因[20]。

中醫藥多靶點的治療效應，有助于臨床實踐中改善患者服用藥物后產生的副作用。基于癥狀表現特點，索拉非尼所致腹瀉屬于中醫“泄瀉”范疇，中醫學認為肝體陰而用陽，肝癌患者病之初耗損陰液，虛陽上亢，脾胃陽氣不顧，逆而泛上，病久耗其陽氣，加之藥物攻伐，亦耗陽氣，陰陽失衡，脾失健運、胃失和降，水谷不化、生濕化熱、濕熱邪毒下注大腸而發病，治療以健脾和中、清熱止泄為主[21]。黃芩湯是清熱利濕的經典方劑，由黃芩、芍藥、炙甘草、大棗組成。現代研究表明黃芩湯可以通過抑制細菌成分MDP所致的MDP-NOD2炎性信號通路，同時恢復腸道微生物屏障功能，調節腸道微環境，達到治療潰瘍性結腸炎的目的[22]。本研究采用黃芩湯治療索拉非尼相關性腹瀉，黃芩清熱解毒，既可清上焦余熱，也可除中焦濕熱，主入少陽肝膽經，少陽郁熱故用其瀉火;太陰脾胃虛損，氣虛失固，津精下注，泄瀉乃生，甘草調和藥性、清補脾胃;大棗甘柔以和太陰經;白芍酸澀，可收斂固澀。全方合用臨床收效甚佳。本研究結果顯示：黃芩湯治療索拉非尼所致腹瀉，能有效降低腹瀉持續時間、腹瀉程度及其他不良反應發生，改善患者腸道菌群狀態，提高了患者的生存質量，有助于中醫藥的臨床推廣應用。

參考文獻

[1] ZHENG C， ZHENG L， YOO J K， et al. Landscape of Infiltrating T Cells in Liver Cancer Revealed by Single-Cell Sequencing[J]. Cell， 2017， 169（7）：1342-1356.

[2] MA X， YANG Y， LI H， et al. Dietary trace element intake and liver cancer risk： Results from two population-based cohorts in China[J]. International Journal of Cancer，2016，140（5）：1050.

[3] 張良玉.索拉非尼在乙型肝炎病毒相關晚期肝細胞癌中的應用價值[J].中國實用內科雜志，2015，35（6）：499-502.

[4] KOSCHNY R， GOTTHARDT D， KOEHLER C， et al. Diarrhea is a positive outcome predictor for sorafenib treatment of advanced hepatocellular carcinoma.[J]. Oncology， 2013， 84（1）：6-13.

[5] 中華人民共和國衛生和計劃生育委員會醫政醫管局.原發性肝癌診療規范（2017年版）[J].中華消化外科雜志，2017，16（7）：705-720.

[6] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：139-143.

[7] 張素芳.益生菌治療消化道腫瘤化療相關性腹瀉的療效觀察[J].中國實用醫藥，2014，9（30）：138-139.

[8] SHIMADA M， OKAWA H， KONDO Y， et al. Monitoring Serum Levels of Sorafenib and Its N-Oxide Is Essential for Long-Term Sorafenib Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma[J]. Tohoku Journal of Experimental Medicine， 2015， 237（3）：173.

[9] 陳冰鋒，潘楚芝，陳署賢，等.索拉非尼預防原發性肝癌根治性治療術后復發的臨床效果[J].中華肝臟外科手術學電子雜志，2016，5（1）：38-42.

[10] 胡文蔚，楊軒璇，徐? 斌，等.蒙脫石散劑聯用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌膠囊治療索拉非尼相關性腹瀉療效分析[J].中國醫學工程，2013，21（12）：110-111.

[11] DRANITSARIS G， MAROUN J， SHAH A. Estimating the cost of illness in colorectal cancer patients who were hospitalized for severe chemotherapy-induced diarrhea[J]. Canadian Journal of Gastroenterology， 2016，19（2）：83-87.

[12] 張旭力，張麗娟.中藥對腸道黏膜免疫功能的調節[J].實用藥物與臨床，2017，20（4）：480-483.

[13] NAOKI H， RYO H， HIROKO H， et al. Castration influences intestinal microflora and induces abdominal obesity in high-fat diet-fed mice[J]. Scientific Reports， 2016（6）：23001.

[14] 王? 生，黃曉星，余鵬飛，等.腸道菌群失調與結腸癌發生發展之間關系的研究進展[J].中國藥理學通報，2014，30（8）：1045-1049.

[15] 張常華，吳? 菁.腸道菌群在腸道屏障功能維護中的作用和機制[J].消化腫瘤雜志（電子版），2017，9（3）：162-167.

[16] ADAK A， GHOSH， MONDAL K C. Modulation of small intestinal homeostasis along with its microflora during acclimatization at simulated hypobaric hypoxia[J]. Indian Journal of Experimental Biology， 2014， 52（11）：1098-1105.

[17] 郄素會，潘? 穎，高麗潔.益生菌對腸道黏膜免疫的調節作用[J]. 臨床合理用藥雜志，2016，9（14）：179-181.

[18] 向? 玲，杜維霞，劉依楓，等.雙歧桿菌通過Zonulin影響壞死性小腸結腸炎新生大鼠模型腸道通透性[J].第三軍醫大學學報，2016，38（5）：469-475.

[19] 劉小翠，胡郁剛，陳偉忠.阿卡波糖對糖尿病患者腸道菌群的影響[J].黑龍江醫學，2017，41（6）：541-542.

[20] YANG Y， HE P， WANG Y， et al. Supramolecular Radical Anions Triggered by Bacteria in situ for Selective Photothermal Therapy[J]. Angewandte Chemie， 2017， 129（51）：16457-16460.

[21] 李琳霈，王蓉蓉，潘? 博，等.肝復方聯合欖香烯注射液介入治療肝郁脾虛型中晚期原發性肝癌臨床研究[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（2）：192-195.

[22] 王敦方，王彥禮，王怡薇，等.黃芩湯對潰瘍性結腸炎大鼠TLR4/MyD88通路調控作用研究[J].藥學學報，2016，51（10）：1558-1563.