復方苦參注射液結合FOLFOX4方案治療結直腸癌的相關指標變化分析

張彬 莫偉明 阮勇

摘要 目的：分析復方苦參注射液結合FOLFOX4方案對結直腸癌相關指標的變化。方法：選取2017年1月至2017年12月黃石市第二醫院收治的結直腸癌且確診為晚期的患者119例作為研究對象進行回顧性分析。以不同的治療方式分為觀察組（n=58）和對照組（n=61），觀察組患者術后采取復方苦參注射液結合FOLFOX4方案輔助治療;對照組患者術后采取FOLFOX4方案輔助治療。分析2組相關指標的變化。2組均治療4個療程。結果：1）4個療程后，觀察組IgA（1.74±0.35）mg/mL、IgG（10.19±1.53）mg/mL、IgM（1.94±0.47）mg/mL，對照組IgA（1.26±0.22）mg/mL、IgG（8.07±0.65）mg/mL、IgM（1.43±0.30）mg/mL。2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。2）觀察組治療后CD3+（52.54±6.81）%、CD4+（32.36±5.35）%、CD8+（30.88±3.16）%、CD4+/CD8+（1.19±0.37）、NK（12.85±3.84）%;對照組治療后CD3+（62.14±5.21）%、CD4+（45.28±4.45）%、CD8+（22.12±2.79）%、CD4+/CD8+（1.67±0.48）、NK（18.65±3.49）%。治療后2組間各指標比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。3）4個療程后觀察組MOT（402.36±58.35）ng/L、SS（215.19±40.77）pg/L、NO（58.94±5.27）μmol/L;對照組MOT（649.28±71.45）ng/L、SS（179.67±37.28）pg/L與NO（45.81±6.02）μmol/L。2組治療后各指標比較，差異有統計學意義（P<0.05）。4）中醫證候積分：觀察組經過治療總分從（12.12±0.43）降至（3.54±0.38），對照組經過治療總分從（12.07±0.40）降至（6.18±0.39）。2組治療后中醫證候積分比較，差異有統計學意義（P<0.05）。5）癌癥治療效果：觀察組總有效率93.10%，明顯高于對照組的78.69%，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：復方苦參注射液結合FOLFOX4方案治療結直腸癌效果顯著，適用于生存期較短的晚期結直腸癌患者。

關鍵詞 復方苦森注射液;FOLFOX4方案;結直腸癌;晚期;免疫系統;NK;胃腸激素;中西結合

Abstract Objective：To study the changes of related indexes of compound Sophora flavescens injection combined with FOLFOX4 regimen for the treatment of colorectal cancer.Methods：From January 2017 to December 2017，119 patients with advanced colorectal cancer admitted to the Second Hospital of Huangshi were selected and analyzed retrospectively.According to different treatment methods，the patients were randomly divided into an observation group and a control group.58 patients in the observation group were treated with compound Sophora flavescens injection combined with FOLFOX4 regimen after operation，while 61 patients in the control group were treated with FOLFOX4 regimen.The significance of the change of relative indexes between groups was analyzed.Results：1）Immunoglobulin detection：after 4 courses of treatment，in the observation group，IgA（1.74±0.35）mg/mL，IgG（10.19±1.53）mg/mL，IgM（1.94±0.47）mg/mL; in the control group，IgA（1.26±0.22）mg/mL，IgG（8.07±0.65）mg/mL，IgM（1.43±0.30）mg/mL.2）Detection of T lymphocytes and NK cells：after treatment in the observation group，CD3+（52.54±6.81）%，CD4+（32.36±5.35）%，CD8+（30.88±3.16）%，CD4+/CD8+（1.19±0.37）and NK（12.85±3.84）%; In the control group，CD3+（62.14±5.21）%，CD4+（45.28±4.45）%，CD8+（22.12±2.79）%，CD4+/CD8+（1.67±0.48）and NK（18.65±3.49）%.3）Gastroenterohormone related indexes：in the observation group after 4 courses of treatment，MOT（402.36±58.35）ng/L，SS（215.19±40.77）pg/L and NO（58.94±5.27）umol/L; In the control group，MOT（649.28±71.45）ng/L，SS（179.67±37.28）pg/L and NO（45.81±6.02）umol/L.4）Syndromes of TCM：in the observation group，the total score were improved from（12.12±0.43）to（3.54±0.38）; in the control group，the total score were improved from（12.07±0.40）to（6.18±0.39）.5）The treatment effect：in 58 patients of the observation group，4 cases were PD（6.9%），in 61 patients of the control group，13 cases were PD（21.31%）.Conclusion：The compound Sophora flavescens injection combined with FOLFOX4 regimen is effective in the treatment of colorectal cancer.It is suitable for patients with advanced colorectal cancer with shorter survival period.

Key Words Compound Sophora flavescens injection; FOLFOX4 regimen; Colorectal cancer; Advanced stage; Immune system; NK; Gastrointestinal hormone; Combination of Chinese and western medicine

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.027

結直腸癌包括結腸癌和直腸癌，具體取決于其起始位置[1]。結直腸癌通常歸于大腸癌，因者存在諸多共同特征[2]。其主要病理與生長到結腸或直腸壁中的癌癥性息肉有關。大腸壁由許多層組成，癌癥因子始于最內層的黏膜，向外其他層生長。當癌細胞進入壁中時，他們會長成血管或淋巴管（帶走廢物和液體的微小通道）[3]。從那里，癌細胞可以繼續轉移至附近的淋巴結或者身體的其他部位。結直腸癌的擴散程度主要取決于息肉在壁上生長的程度以及其是否擴散到結腸或直腸外[4]。FOLFOX4方案是目前對晚期結直腸癌患者切除術后最有效的化療手段。我院針對復方苦參注射液結合FOLFOX4方案抽取了晚期結直腸癌患者119例進行回顧性臨床研究，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2017年12月我院收治的結直腸癌且確診為晚期患者119例作為研究對象，進行回顧性分析。以不同的治療方式分為觀察組和對照組。2組基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準 1）實驗室相關指標檢查，患者有缺鐵性貧血癥狀。2）結腸鏡檢查患者腸道息肉為癌性。3）活體組織檢查患者的腫瘤性質為惡性，程度嚴重，存活時間短[5]。

1.3 納入標準 1）符合上述病例診斷標準的結直腸癌且晚期患者。2）患者除結直腸癌外沒有其他影響身體健康的重大疾病。3）經所有患者及其家屬批準并簽署相關書面合同。4）患者沒有相關的家族遺傳病史[6]。

1.4 排除標準 1）早期結直腸癌患者。2）對臨床藥物有過敏反應。3）免疫系統障礙患者。4）本次研究前半個月內，接受影響本次臨床結果的相關藥物或者物理治療[7]。

1.5 脫落與剔除標準 1）不能配合者。2）出現過敏反應者。3）中途退出者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 患者行規定范圍即包括腫瘤邊緣0.1 m的切除手術，清掃淋巴結區域。術后每2周給予患者100 mg的奧沙利鉑（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20000686）+400 mg亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022390）+500 mL氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593）加入500 mL葡萄糖液中靜脈點注，在24～48 h完成。每次為1個療程，共計4個療程。

1.6.2 觀察組 患者接受腫瘤切除手術和FOLFOX4方案，用藥及方法同對照組，在此基礎上加入復方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國藥準字Z14021231），2次/d，12 mL/次，靜脈注射，療程與對照組同步。

1.7 觀察指標

1.7.1 免疫球蛋白 采集患者從治療前至治療結束共4個時間點的空腹靜脈血樣，使用免疫球蛋白IgA、IgM、IgG試劑盒（奧地利DIALAB公司），AU5400全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測IgA、IgG、IgM含量。

1.7.2 T淋巴細胞和NK細胞 同樣使用患者的血清樣本，使用臨床流式細胞儀（美國Becton Dickinson公司FACSCalibur型）檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細胞值。

1.7.3 腸胃激素相關指標 采取放射免疫法（GC-2010γ放射免疫計數器，科大創新股份有限公司生產）檢測患者從治療前至治療結束共4個時間點的MOT、SS與NO含量。

1.7.4 中醫證候積分 中醫證候將結直腸癌歸結為消瘦萎黃，苔白根膩，納谷不馨，脈軟無力。將以上癥狀以0～4分進行量化，分數越高，代表癥狀越嚴重[8]。

1.8 療效判定標準 根據RECIST標準評價療效，完全緩解（CR）：100%康復;部分緩解（PR）：30%～99%康復;疾病穩定（SD）：康復低于30%，且比治療前增長20%以下;疾病進展（PD）：比治療前增加20%以上。

1.9 統計學方法 采用最新版CHISS統計軟件進行數據分析。方差分析用于重復測量1、2及4個療程后的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后免疫球蛋白水平比較 與治療前比較，2組治療1個療程后免疫球蛋白水平均變化明顯;4個療程后2組免疫球蛋白均有所增加，與治療前比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）。4個療程后2組間比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療前后T淋巴細胞和NK細胞水平比較 對照組治療后T淋巴細胞和NK細胞變化明顯;觀察組CD3+、CD4+和NK細胞明顯下降，CD8+上升趨勢明顯，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療后2組間各指標比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后腸胃激素相關指標比較 2組患者治療后MOT含量明顯下降，SS與NO含量明顯增長，與治療前比較差異均有統計學意義（均P<0.05）;2組間治療后比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者治療前后中醫證候積分比較 觀察組治療后中醫證候積分明顯下降，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05），治療后2組間比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者癌癥治療效果比較 治療后，觀察組總有效率93.10%，明顯高于對照組的78.69%，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

結直腸癌是全球主要的癌癥類型之一，最近由美國科學院批準的綜合報告得出，免疫球蛋白直接參與了包括結直腸癌在內多種重要疾病的病理生理學[9]。中醫古籍對腸癌相關疾病記載很多，最早源于《黃帝內經》《諸病源候論》，其中“癥瘕”“腸澼”“伏梁”“鎖肛痔”等中醫病名所描述的癥狀、體征與結直腸癌極為相似[10]。《靈樞》中曾對其病因病機做出解釋，如原文中說道：“寒氣客于腸外，與衛氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內著，惡氣乃起，息肉內生”。可見在當時中醫學對結直腸癌便已經有了較為深刻的了解，內因正氣虛損，外因邪毒入侵，內憂外患互相影響互相助力，以至于患者正氣既虛，無力抗邪，致邪氣留戀，氣、瘀、毒留滯大腸，壅蓄不散，大腸傳導失司，日久則積生于內，發為結直腸癌[11-12]。中醫理論定義回腸上接闌門，下接廣腸，廣腸下端為魄門，魄門即肛門。其經脈絡肺，經由脾負責調控統領。它的生理功能是接受小腸下注的濁物，主津液的進一步吸收，司糟粕傳送，并將之排出體外。

現代醫學中，免疫球蛋白本身作用于人體的免疫系統，個體間變異可能在多個水平上影響免疫功能，并且個體免疫庫的差異以及加工和呈遞抗原的能力是癌癥免疫監視的重要因素[13]。與免疫系統相關除免疫球蛋白外還有T細胞亞群，當CD4+與CD8+的比值出現異常時，就會失去對癌細胞的抑制和攻擊能力，也可以稱之為腫瘤抗原。病理學中，結直腸癌的發生和發展除免疫機制外，與胃腸激素水平也有密切關系。大多數結直腸癌會自行生產胃腸激素，腫瘤細胞還表達介導增殖作用的胃腸激素受體，這都會在腫瘤發展中起到明顯作用[14-15]。這種局部產生的胃腸激素引起患者胃腸激素相關指標的小幅增加。因此，我們以直腸癌患者的免疫球蛋白、NK細胞、T細胞亞群與胃腸激素MOT、SS、NO含量變化為臨床研究復方苦參注射液結合FOLFOX4方案治療效果的重要參考依據。結直腸癌FOLFOX4方案是由早期的Mayo方案，到de Gramont方案演變至今，成為治療結直腸癌的主流手段[16]。由氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑3種藥物組成。其作用機制主要是破壞病毒繁殖，抑制DNA合成。本次研究中采取FOLFOX4方案治療的對照組患者治療結束后檢測IgA、IgG、IgM明顯得到提升，但是檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細胞值無明顯變化，可見FOLFOX4方案對T淋巴細胞和NK細胞沒有意義。對照組治療后MOT含量降低，SS與NO含量明顯增長，根據RECIST標準統計其總有效率為78.69%，61例患者中發現有13例比治療前腫瘤增長20%以上。復方苦參注射液屬于較為常見的腫瘤處方藥物，由苦參和白土苓為首的名貴藥材與聚山梨酯、氫氧化鈉和醋酸等化學物質結合而成。方中君藥苦參性味偏寒苦，歸經包括心、肝、腸道和胃經[17-18]。依據古文獻中治療腸澼的“辛以散之、苦以燥之、寒以清之、甘以調之”法，以苦參解毒健脾益中氣，白土苓養脾胃，止瀉斂腸，祛瘀活血。以藥理機制解釋即苦參中含有多種可以消滅抑制痢疾桿菌的生物堿，因此解毒抗炎;《滇南本草》記載，白土苓為臣，白土苓可治五淋白濁、楊梅瘡毒、解毒除濕效果尤甚[19]。觀察組治療后中醫證候積分（3.54±0.38）分明顯優于治療前（12.12±0.43）分，且優于治療后的對照組（6.18±0.39）分。研究表明，復方苦參注射液通過TRPV1信號通路抑制肉瘤增殖及其誘導的痛覺敏感，臨床上適用于腫瘤科患者。治療結束后檢測觀察組IgA、IgG、IgM上升幅度明顯高于對照組，且檢測CD3+、CD4+和NK含量明顯下降，CD8+上升趨勢明顯，CD4+/CD8+與治療前比較，差異有統計學意義。由此可見復方苦參注射液影響端粒酶的作用，直接殺滅惡性腫瘤細胞、誘導腫瘤細胞向正常細胞分化以及促進凋亡;可顯著提高細胞免疫功能，對自然殺傷細胞和T細胞亞群作用明顯，是良好的免疫調節劑。觀察組治療后MOT、SS與NO變化幅度與單獨使用FOLFOX4方案的對照組患者比較，優勢明顯。療程結束后根據RECIST標準統計其總有效率為93.1%，58例患者中發現僅有4例患者符合PD癥狀，證明其有效率和安全性。經過本次研究與分析，發現復方苦參注射液結合FOLFOX4方案治療結直腸癌效果顯著，增加機體免疫力，改善造血功能，促進胃部激素恢復正常，對癌細胞和腫瘤抑制作用加大，適用于晚期結直腸癌患者提高生命質量。

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（2018-09-18收稿 責任編輯：芮莉莉）